安定ホスホヒスチジン模倣化合物を基盤とした新規抗生物質の創薬研究

• 研究課題/領域番号: 24510311
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 長崎国際大学
• 研究代表者: 山口 泰史 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (10183980)
• 連携研究者: 田中 啓太郎 長崎国際大学, 薬学部, 講師 (60446127) ; 萩森 政頼 長崎大学, 薬学部, 准教授 (40446125)
• 研究協力者: 木野 亨
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ホスホヒスチジン / ペプチドライブラリー / 抗菌活性

研究成果の概要

本研究課題は、ヒトにはない、バクテリア特有の情報伝達システムである二成分制御系を標的として、新規抗生物質創製を目指した。ホスホヒスチジンの模倣化合物を組み込んだライブラリーから、抗菌活性をもつ化合物をさがした。
現在までの実績をまとめる。①Schoelkopf試薬を用いる立体選択的なアミノ酸誘導体合成法を確立した。②必要量のホスホヒスチジン模倣化合物を合成した。③模倣化合物を含むペプチド合成法を確立した。④リン酸部分の脱保護反応の条件を確立した。⑤汎用性の高いジペプチド様化合物の合成法を確立した。⑥プロドラッグ化したリン酸残基をもつ化合物の合成に成功した。現在、活性化合物を検索中である。

研究成果

• [雑誌論文] n-vitro Anti-trypanosomal Activities and Mechanisms of Action of Novel Tetracyclic Iridoids from Morinda lucida Benth (2016)
  • 著者名/発表者名: K Kwofie, N Tung, M Suzuki-Ohashi, M Amoa-Bosompem, R Adegle, M Sakyiamah, F Ayertey, K Owusu, I Tuffour, P Atchoglo, K Frempong, W Anyan, T Uto, O Morinaga, T Yamashita, F Aboagye, A Appiah, R Appiah-Opong, A Nyarko, Y Yamaguchi, D Edoh, K Koram, S Yamaoka, D Boakye, N Ohta, Y Shoyama, I Ayi
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 60 号: 6 ページ: 3283-3290
  • DOI: 10.1128/aac.01916-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Determination of the absolute configuration of the novel anti-trypanosomal iridoid molucidin isolated from Morinda lucida by X-ray analysis, (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoru Karasawa, Kenji Yoza, Nguyen Huu Tung, Takuhiro Uto, Shoji Yamaoka, Nobuo Ohta, Yukihiro Shoyama, 外27名、
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 56 号: 52 ページ: 7158-7160
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.11.031
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A high-affinity fluorescent Zn2+ sensor improved by the suppression of pyridine-pyridone tautomerism and its application in living cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayori Hagimori, Takashi Temma, Naoko Mizuyama, Takuhiro Uto, Yasuchika Yamaguchi, Yoshinori Tominaga, Takahiro Mukai, and Hideo Saji
  • 雑誌名: Sensors and Actuators B: Chemical 巻: 213 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1016/j.snb.2015.02.063
  • 査読あり
• [雑誌論文] New anti-trypanosomal active tetracyclic irridoid isolated from Morinda lucida Benth (2015)
  • 著者名/発表者名: M Suzuki; NH Tung; KD Kwofie; R Adegle; M Amoa-Bosompem; M Sakyiamah; F Ayertey; KB-A Owusu; I Tuffour; P Atchoglo; KK Frempong; WK Anyan; T Uto; O Morinaga; T Yamashita; F Aboagye; AA Appiah; R Appiah-Opong; AK Nyarko; . Yamaoka; Y Yamaguchi; D Edoh; K Koram; N Ohta; DA Boakye; I Ayi; Y Shoyama
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 25 号: 15 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] 亜鉛イオン応答性ピリジン－ピリドン型蛍光プローブを用いた細胞内亜鉛分布解析への挑戦 （その1）/ Challenges to detect an intracellular localization of zinc ion by Zn2+ responsive fluorescent probe, a pyridine-pyridone derivative (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田英明、楢崎彩香、大久保麻佳、藤井佑樹、藤原俊幸、萩森政頼、山口泰史 / Hideaki FUJITA, Ayaka NARAZAKI, Asaka OHKUBO, Yuki FUJII, Toshiyuki FUJIWARA, Masayori HAGIMORI, Yasuchika YAMAGUCHI
  • 雑誌名: 長崎国際大学論叢 / Nagasaki International University review 巻: 15 ページ: 186-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Trypanosomal Activity of Diarylheptanoids Isolated from the Bark of Alnus japonica (2014)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Huu Tung, Mitsuko Suzuki, Takuhiro Uto, Osamu Morinaga, Kofi D. Kwofie, Naa Ammah, Kwadwo A. Koram, Frederic Aboagye, Dominic Edoh, Taizo Yamashita, Yasuchika Yamaguchi, Takao Setsu, Shoji Yamaoka, Nobuo Ohta, Yukihiro Shoyama
  • 雑誌名: The American Journal of Chinese Medicine 巻: 42 ページ: 1245-1260
  • 査読あり
• [雑誌論文] 体験から考える創薬化学2： Es war einmal./Once upon a time. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口 泰史
  • 雑誌名: MEDCHEM NEWS 巻: 24(4) ページ: 8-11
  • NAID: 130007674620
• [雑誌論文] Anti-trypanosomal Activity of Diarylheptanoids Isolated from the Bark of Alnus japonica Steud. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Huu Tung, Mitsuko Suzuki, Takuhiro Uto, Osamu Morinaga, Kofi D. Kwofie, Naa Ammah, Kwadwo A. Koram, Frederic Aboagye, Dominic Edoh, Taizo Yamashita, Yasuchika Yamaguchi, Takao Setsu, Shoji Yamaoka, Nobuo Ohta and Yukihiro Shoyama
  • 雑誌名: The American Journal of Chinese Medicine 巻: 42 ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] 体験から考える創薬化学：Es war einmal./Once upon a time. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口泰史
  • 雑誌名: MEDCHEM NEWS 巻: 23 ページ: 6-10
  • NAID: 130007869038
• [雑誌論文] Fluorescence ON/OFF switching Zn2+ sensor based on pyridine-pyridone scaffold (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayori Hagimori, Takuhiro Uto, Naoko Mizuyama, Takashi Temma, Yasuchika Yamaguchi, Yoshinori Tominaga, Hideo Saji
  • 雑誌名: Sensors and Actuators B: Chemical 巻: 181 ページ: 823-828
  • 査読あり
• [雑誌論文] 体験から考える創薬化学：Es war einmal. / Once upon a time. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口泰史
  • 雑誌名: MEDCHEM NEWS 巻: 23 ページ: 6-10
  • NAID: 130007869038
• [学会発表] 分子内アシル化反応によるペプチド合成法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中啓太郎、田上兼輔、今村和也、小田稜子、橋本峻志、松尾綾香、山口泰史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 失敗と困難から学ぶ創薬研究：Once upon a time in Switzerland and America. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口泰史
  • 学会等名: 日産化学 創薬セミナー
  • 発表場所: 日産化学 物質科学研究所、千葉県船橋市
  • 年月日: 2015-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] NaIによるアシル化剤活性化機構を利用した反応開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中啓太郎 、田中誠一、山口泰史
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] アミノアルコールを含むジペプチドの合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中啓太郎、田中誠一、梶原宏恵、加茂章弘、東叶奈、山口泰史
  • 学会等名: 第31会日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市、第一薬科大学
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] プロジェクトから考える創薬研究：Es war einmal in Basel, La Jolla und Connecticut (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口 泰史
  • 学会等名: 第72回講演会有機化学研究会（白鷺セミナー）
  • 発表場所: 大阪府大阪市、大阪府立大学
  • 年月日: 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] 分子内アシル転位を利用したペプチド合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中 啓太郎、田中 誠一、山口 泰史
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
• [学会発表] High affinity fluorescent probe for Zn2+ based on bipyridine scaffold (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayori Hagimoria, Naoko Mizuyamab, Yasuchika Yamaguchic, Hideo Sajid, Takahiro Mukai
  • 学会等名: World Molecular Imaging Congress, 2014
  • 発表場所: South Korea, Seoul
• [学会発表] Activation of acyl group with sodium iodide (2013)
  • 著者名/発表者名: Keitaro Tanaka, Masayori Hagimori, Yasuchika Yamaguchi
  • 学会等名: The 23rd French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry (Nagasaki)
  • 発表場所: Nagasaki
• [学会発表] 生体内亜鉛イオンのイメージングを目的とした低分子量蛍光プローブの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 萩森政頼、水山奈央子、向 高弘、山口泰史、富永義則、佐治英郎
  • 学会等名: 第24回日本微量元素学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府吹田市
• [学会発表] NaIを用いたアシル化剤活性化の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 啓太郎、田中 誠一、萩森 政頼、山口 泰史
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県佐世保市
• [学会発表] 亜鉛輸送体ZIP14の細胞内輸送および機能発現制御に関する基礎的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大久保 麻佳、楢崎 彩香、萩森 政頼、山口 泰史、 藤井 佑樹、藤原 俊幸、徳永 研三、藤田 英明
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県佐世保市
• [学会発表] 体験から考える創薬化学：Es war einmal in Basel, La Jolla und Connecticut (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 泰史
  • 学会等名: アステラス製薬・創薬セミナー
  • 発表場所: 茨城県つくば市
  • 招待講演
• [学会発表] 降圧薬プロジェクトから考える創薬研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口泰史
  • 学会等名: SYMPOSIUM2013 公開記念シンポジウム 創薬研究の潮流
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] NaIによるアシル化剤活性化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中啓太郎、萩森政頼、山口泰史
  • 学会等名: 日本薬学会第133回年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Zn2+ Selective Fluorescent Probe Based on the Bipyridine Scaffold for Biological Applications (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayori HAGIMORI, Naoko MIZUYAMA, Takahiro MUKAI, Yasuchika YAMAGUCHI, Yoshinori TOMINAGA, and Hideo SAJI
  • 学会等名: 第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム（SRM2012）
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] ルイス酸フリーのFriedel-Craftsアシル化反応の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 翔平、萩森 政頼、田中 啓太郎、山口 泰史
  • 学会等名: 第49回化学関連支部合同九州大会
  • 発表場所: 小倉
• [学会発表] 亜鉛イオンに対して高親和性を有する低分子量蛍光プローブの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 萩森政頼、水山奈央子、天滿敬、向高弘、山口泰史、富永義則、佐治英朗
  • 学会等名: 第10回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
  • 発表場所: 京都
• [図書] 新有機医薬品合成化学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青柳榮、川﨑知己、小林 進、田口武夫、長坂達夫、東山公男、堀江利治、松本隆司、宮岡宏明、山口泰史
  • 総ページ数: 355
  • 出版者: 廣川書店