１４－３－３タンパク質のリン酸化依存性結合阻害物質の探索

• 研究課題/領域番号: 24510320
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 渡邉 信元 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, ユニットリーダー (90221689)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: タンパク質間相互作用 / 小分子化合物 / １４－３－３タンパク質 / タンパク質リン酸化 / 14-3-3タンパク質 / 細胞周期 / 14-3-3

研究成果の概要

１４－３－３タンパク質結合を阻害する物質のハイスループット探索系を構築し理研天然化合物ライブラリーの探索を行った。一次スクリーニングでは７種の１４－３－３タンパク質の結合のいくつかを阻害する物質が取得された。それらのヒット化合物から２次スクリーニングを行い、７種の１４－３－３タンパク質の結合のうち全てを阻害出来る物質がひとつ取得出来た。この物質はがん細胞の増殖も阻害した。これまで得られている１４－３－３阻害物質で全ての１４－３－３タンパク質を阻害する物質は報告されていない。１４ー３ー３タンパク質の阻害物質を取得することでがん細胞の増殖を阻害する物質を取得することが出来ることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Creation of chimeric human/rabbit APOBEC1 with HIV-1 restriction and DNA mutation activities (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Ong EBB, Watanabe N, Sakaguchi N, Maeda K, and Koito A.
  • 雑誌名: Sci. Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 19035-19035
  • DOI: 10.1038/srep19035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Small molecules that target phosphorylation dependent protein-protein interaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Osada H
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 印刷中 号: 15 ページ: 30171-30177
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.03.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of malaria parasite growth by quinomycin A and its derivatives through DNA-intercalating activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayase H, Watanabe N, Lim CL, Nogawa T, Komatsuya K, Kita K, Osada H.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 79 号: 4 ページ: 633-635
  • DOI: 10.1080/09168451.2014.987205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico investigation of a HIV-1 Vpr inhibitor binding site: Potential for virtual screening and anti-HIV drug design. (2014)
  • 著者名/発表者名: 38.Choi, SB.; Choong, YS., Saito, A., Wahab, H., Najimudin, N., Watanabe, N., Osada, H., and Ong, E.
  • 雑誌名: Mol. Infomatics 巻: 33 号: 11-12 ページ: 742-748
  • DOI: 10.1002/minf.201400080
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI 3-kinase-dependent phosphorylation of Plk1-Ser99 promotes its association with 14-3-3γ and is required for metaphase-anaphase transition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, K., Goto, H., Izawa, I., Kiyono, T., Watanabe, N., Elowe, S., Nigg, EA., and Inagaki, M.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 11 ページ: 1882-1882
  • DOI: 10.1111/cas.12246
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞周期を制御するリン酸化依存タンパク質間相互作用阻害剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 297-302
• [雑誌論文] 新たな抗がん剤探索を加速する新スクリーニング技術 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長田裕之, 二村友史, 渡辺信元, 近藤恭光
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 32 ページ: 655-659
• [雑誌論文] リン酸化依存性タンパク質間相互作用阻害物質の探索と抗がん剤への展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元，長田裕之
  • 雑誌名: がん基盤生物学-革新的シーズ育成に向けて- 巻: 1 ページ: 305-310
• [雑誌論文] Boronic acid inhibitors of acyl protein thioesterase 1 and 2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Zimmermann, T.J., Burger, M., Tashiro, E., Kondoh, Y., Martinez, N.E., Gormer, K., Rosin-steiner, S., Shimizu, T. Ozaki, S., Mikoshiba, K., Watanabe, N., Hall, D., Vetter, I.R., Osada, H., Hedberg, C., & Waldmann, H
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 14 号: 1 ページ: 115-122
  • DOI: 10.1002/cbic.201200571
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI 3-kinase-dependent phosphorylation of Plk1-Ser99 promotes association with 14-3-3γ and is required for metaphase-anaphase transition (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, K., Goto, H., Izawa, I., Kiyono, T., Watanabe, N., Elowe, S., Nigg, E.A. and Inagaki, M.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1882-1882
  • DOI: 10.1038/ncomms2879
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystal structure of the predicted phospholipase LYPLAL1 reveals unexpected functional plasticity despite close relationship to acyl protein thioesterases (2012)
  • 著者名/発表者名: Burger, M., Zimmermann, T. J., Kondoh, Y., Stege, P., Watanabe, N., Osada, H., Waldmann, H. & Vetter, I. R
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 53 号: 1 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1194/jlr.m019851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation-dependent protein-protein interaction modules as potential molecular targets for cancer therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Osada H
  • 雑誌名: Curr. Drug Targets 巻: 13 号: 13 ページ: 1654-1658
  • DOI: 10.2174/138945012803530035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphobase, an encyclopedic cell morphology database, and its use for drug target identification. (2011)
  • 著者名/発表者名: Futamura, Y., et al.
  • 雑誌名: Chem Biol. 巻: 19 号: 12 ページ: 1620-1630
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2012.10.014
  • 査読あり
• [学会発表] Discovery and analyses of 14-3-3 protein-protein interaction inhibitors identified by high throughput screening (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobumoto Watanabe, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui, USA
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Small Molecule Inhibitors of ubiquitin-proteasome dependent degradation of p27Kip1 identified by high throughput screening (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Watanabe, LC Ooi, and H. Osada
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
  • 発表場所: Maui, HI, USA
• [学会発表] High-Throughput Screening to Identify Small Molecule Inhibitors of p27Kip1 Ubiquitination (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Watanabe, LC Ooi, and H. Osada
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡、福岡
• [学会発表] Screening of inhibitors of p27Kip1 ubiquitination by SCFSkp2 (SCFSkp2による p27Kip1のユビキチン化阻害物質の探索)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 信元, 新家 一男, 長田 裕之
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 細胞周期阻害物質のハイスループット探索と創薬への応用
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] 生物機能解析のためのケミカルバイオロジー基盤技術
  • 著者名/発表者名: 渡邉信元
  • 学会等名: 第3回CSJ化学フェスタ
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 招待講演