ハロゲン置換不斉炭素構築法の開発と生物活性ハロゲン含有天然物の全合成

• 研究課題/領域番号: 24590008
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 好光 健彦 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30301576)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ジクロロ化 / 不斉合成 / 全合成 / 有機ハロゲン化合物 / 抗生物質 / ナピラジオマイシンン / 創薬 / ハロゲン化 / 医薬化学

研究成果の概要

我々は有機ハロゲン化合物の創製の新手法開発と塩素化された特異な構造からなる抗生物質 napyradiomycin A1(NA)の合成経路の確立に向けた研究を展開した．検討の結果，(±)-NAの全合成を達成すると共に，人工的に創製した種々のアミン類のスクリーニングにより，アリルアルコールの不斉ジクロル化に有効な触媒を得た．また，(DHQD)2PHAL-PhICl2を用いるNicolaou条件下，デヒドロ-α-ラパコン誘導体のジクロロ化が若干ながら不斉を誘起することを見出し，上記天然物の不斉合成に繋がる知見を得た．さらに，NA誘導体の抗菌活性評価によって医薬資源開拓に資する化合物を見出した．

研究成果

• [雑誌論文] Endeavors to Access Molecular Complexity: Strategic Use of Free Radicals in Natural Product Synthesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu, T.
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 14 号: 2 ページ: 268-279
  • DOI: 10.1002/tcr.201300024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An Integrated Approach to the Discovery of Potent Agelastatin A Analogues for Brain Tumors: Chemical Synthesis and Biological, Physicochemical and CNS Pharmacokinetic Analyses (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, Z.; Shigeoka, D.; Caulfield, T. R.; Kawachi, T.; Qiu, Y.; Kamon, T.; Arai, M.; Tun, H. W.; Yoshimitsu, T.
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun. 巻: 4 号: 7 ページ: 1093-1098
  • DOI: 10.1039/c3md00094j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formal Synthesis of (-)-Agelastatin A: An Iron(II)-Mediated Cyclization Strategy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka, D.; Kamon, T.; Yoshimitsu, T.
  • 雑誌名: Beilstein. J. Org. Chem. (Invited contribution to Thematic Series on Organic Free Radical Chemistry) 巻: 9 ページ: 860-865
  • DOI: 10.3762/bjoc.9.99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationships of hybrid annonaceous acetogenins: Powerful growth inhibitory effects of their connecting groups between heterocycle and hydrophobic carbon chain bearing THF ring on human cancer cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Fushimi T, Tatsukawa T, Yoshimitsu T, Tanaka T, Yamori T, Dan S, Iwasaki H, Yamashita M
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 63C ページ: 833-839
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dichlorination of Olefins with NCS/Ph3P (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada, Y.; Kitamura, Y.; Tanaka, T.; Yoshimitsu, T.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 11 号: 10 ページ: 1598-1601
  • DOI: 10.1039/c3ob27345h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent growth inhibitory activity of (±)-platencin towards multi-drug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: G.A.I. Moustafa, S. Nojima, Y. Yamano, A. Aono, M. Arai, S. Mitarai, T. Tanaka, T. Yoshimitsu
  • 雑誌名: Med. Chem. Comm. 巻: 4 号: 4 ページ: 720-723
  • DOI: 10.1039/c3md00016h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoconvergent Route to Chiral Cyclohexenone Building Blocks: Formal Synthesis of (-)-Dysidiolide (2012)
  • 著者名/発表者名: Moustafa, G. A. I.; Kamada, Y.; Tanaka, T.; Yoshimitsu, T.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 10 号: 43 ページ: 8609-8615
  • DOI: 10.1039/c2ob26532j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular iron(II)-catalyzed aminobromination of allyl N-tosyloxycarbamates (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuma Kamon
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 10 号: 12 ページ: 2363-2365
  • DOI: 10.1039/c2ob07190h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective alpha-quaternization of 3-methoxy cycloalk-2-enones via 1,4-diastereoinduction of alkoxy dienolates (2012)
  • 著者名/発表者名: Gamal A. I. Moustafa
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 77 号: 2 ページ: 1202-1207
  • DOI: 10.1021/jo2022789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double C-H Functionalization in Sequential Order : Direct Synthesis of Polycyclic Compounds by a Palladium-Catalyzed C-H Alkenylation-Arylation Cascade (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H., Tanaka, T., et al
  • 雑誌名: Chem.Eur.J. 巻: 18(印刷中) 号: 17 ページ: 5352-5360
  • DOI: 10.1002/chem.201103819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of Agelastatin A in Central Nervous System (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhimin Li
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun. 巻: 3 号: 2 ページ: 233-237
  • DOI: 10.1039/c1md00240f
  • 査読あり
• [学会発表] NCS-Ph3P(2:1)反応剤によるアルケンのジクロル化：H2Oの効果と反応機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 名取智基、北村優太、水津 拓、赤井周司、好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] ナピラジオマイシンA1の全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 名取 智基、北村 優太、赤井 周司、好光 健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大（兵庫、神戸）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Radical-Based Approaches to Molecular Diversity: Natural Product Synthesis and Medicinal Chemistry (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu, T.
  • 学会等名: The 3rd Frontiers in Medicinal Chemistry, Seoul National University
  • 発表場所: Seoul
  • 招待講演
• [学会発表] リグデンタトールの不斉合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: Gamal Moustafa、水津拓、青山浩、荒井雅吉、赤井周司、好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Clavilactone B の全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 重岡大介, 水津拓、青山浩、赤井周司、好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Development of New Strategies and Tactics for Natural Product Synthesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu, T.
  • 学会等名: アジア最先端有機化学国際会議 Asian CORE Program (ACP) ICCEOCA-8 & NICCEOCA-4
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ナピラジオマイシン類の全合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田泰正、北村優太、田中徹明、赤井周司、好光健彦
  • 学会等名: 第39回 反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 精密有機合成化学が拓く物質の世界－ラジカル化学，天然物全合成，そして，創薬－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 徳島大学先工学部大学院物質合成化学特論
  • 発表場所: 徳島
  • 招待講演
• [学会発表] 高度官能基化と立体制御の新戦略を基盤とする生物活性天然物の全合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 第11回 有機合成化学協会関西支部賞受賞講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 天然物合成と創薬への挑戦 (2013)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 第574回 新潟薬科大学 薬学総合セミナー
  • 発表場所: 新潟
  • 招待講演
• [学会発表] Wnt/β-Cateninシグナル制御分子をシードとする創薬研究：精密合成化学からの挑戦 (2013)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 公益財団法人篷庵社研究発表会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 天然物合成におけるラジカル化学の魅力 (2013)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 第48回天然物化学談話会
  • 発表場所: 滋賀
  • 招待講演
• [学会発表] ラジカル化学を基盤とする天然物合成と創薬展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 東北大学薬学研究科セミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] Approaches to Bioactive Natural Products via Remote Alkylative Stereoinduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Moustafa , G. A. I.; Kamada, Y.; Uenokami, H.; Sato, T.; Tanaka, T.; Yoshimitsu, T
  • 学会等名: The 23rd French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine chemistry
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] Napyradiomycin A1 の全合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田泰正
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Liphagal の全合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤匠
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ジエノラートの1,5-遠隔不斉誘起による立体選択的四級アルキル化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 植野上博之
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 細胞増殖抑制天然物 agelastatin A 並びにその誘導体の化学合成と動態・構造活性相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 重岡大介
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] 特異な構造をもつ天然物の全合成-新しい不斉炭素構築法を中心に (2012)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 九州大学大学院共通特論「先端有機化学」
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] ラジカル化学を基盤とする生物活性天然物の全合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 九州大学先導物質化学研究所 講演会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Natural product synthesis via free radical chemistry (2012)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yoshimitsu
  • 学会等名: The 6th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] (-)-Dysidiolide の形式全合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田泰正
  • 学会等名: 第29回有機合成化学セミナー
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] Radicals in Total Synthesis of Complex Molecules (2012)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yoshimitsu
  • 学会等名: 11th International Symposium on Organic Free Radic
  • 発表場所: Bern, Switzerland
  • 招待講演
• [学会発表] Remote 1,4-stereoinduction strategy for the total synthesis of bioactive natural compounds bearing quaternary stereocenters (2012)
  • 著者名/発表者名: Moustafa A. I. Gamal
  • 学会等名: The 7th Seoul-Kyoto-Osaka Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences for Young Scientists
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 遠隔立体誘起による立体収束的四級炭素構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田泰正
  • 学会等名: 第10回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 毒性クロロスルホリピッドの謎に挑む～不斉全合成からのアプローチ～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: セミナー“化学千一夜” 「あすの化学への夢を語ろう」
  • 発表場所: 姫路
  • 招待講演
• [学会発表] NCS/Ph3P 複合塩素化剤によるオレフィンジクロル化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北村優太
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] クラビラクトン類の全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田健太郎
  • 学会等名: 第42回複素環化学討論会
  • 発表場所: 京都
• [図書] Stereoselective Synthesis of Halogenated Natural Products, Chapter 43 in Stereoselective Synthesis of Drugs and Natural Products, Vasyl Andrushko and Natalia Andrushko Eds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu, T.
  • 総ページ数: 46
  • 出版者: John Wiley & Sons
• [備考] 大阪大学研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=2515
• [備考] 薬品製造化学分野HP
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b002/
• [産業財産権] Treating Brain Cancer Using Agelastatin A (AA) and Analogues Thereof (2013)
  • 発明者名: Tun, H.; Yoshimitsu et al.
  • 権利者名: Tun, H.; Yoshimitsu et al.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-20
  • 外国