ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達における残された課題への挑戦と創薬への試み

• 研究課題/領域番号: 24590091
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 笠原 忠 慶應義塾大学, 薬学部, 名誉教授 (60049096)
• 研究分担者: 多胡 めぐみ 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (30445192)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: JAK/STATシグナル系 / JAK2 変異体 / c-Myc活性化 / オルニチンデカルボキシラーゼ / 抗がん剤耐性 / ファンコニタンパク質 / フラーレン誘導体 / JAK2シグナル解析 / 骨髄増殖性腫瘍 / V617F変異体 / STAT5の活性化 / c-Mycシグナル / ODC阻害剤 / MPN治療薬 / JAK2V617F / ODC / FANCC / 国際情報交換

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍（MPN）患者ではJAK2のJH2領域V617F変異がみられるが、その異常増殖や腫瘍形成に至る機序を解析した。（1）JAK2V617変異体発現細胞において、c-Mycを介したODCの活性化やAurkaの活性化、ならびにFANCCの活性化を見いだした。ODCの阻害剤はin vivoでの腫瘍形成を抑制した。（2）変異体細胞はCDDPのような抗がん剤抵抗性がみられたが、ファンコニ因子FANCCの活性化がその理由と考えられた。(3) フラーレン誘導体変異体細胞の増殖と造腫瘍性が抑制されることを明らかにし、MPN治療薬となる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] サイトカインシグナル解析—サイトカインシグナル系に作用する薬物の解析と探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasahara T.
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 135 号: 3 ページ: 431-447
  • DOI: 10.1248/yakushi.14-00237
  • NAID: 130004756509
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2015-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory activity of flavonoids in Nepalese propolis is attributed to inhibition of the IL-33 signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Okamoto K, Izumi R, Tago K, Yanagisawa K, Narukawa Y, Kiuchi F, Kasahara T, Tamura H.
  • 雑誌名: Int. Immunopharmacol. 巻: 25 号: 1 ページ: 189-198
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NLRP3 protein deficiency exacerbates hyperoxia-induced lethality through Stat3 protein signaling independent of interleukin-1β (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizushina Y, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kawashima A, Kimura H, Kobayashi M, Komada T, Inoue Y, Mato N, Yamasawa H, Latz E, Iwakura Y, Kasahara T, Bando M, Sugiyama Y, Takahashi M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 8 ページ: 5065-5077
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.603217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary deprivation of each essential amino acid induces differential systemic adaptive responses in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata S, Yamamoto J, Kamijo K, Ochiai T, Morita T, Yoshitomi Y, Hagiya Y, Kubota M, Ohkubo R, Kawaguchi M, Himi T, Kasahara T, Ishii I.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res. 巻: 58 号: 6 ページ: 1309-1321
  • DOI: 10.1002/mnfr.201300758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of chemical modification on the ability of pyrrolidinium fullerene to induce apoptosis of cells transformed by JAK2 V617F mutant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tsukada M, Watanabe T, Mameda Y, Tago K, Ohe T, Nakamura S, Mashino T, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 20 (1) 号: 1 ページ: 258-263
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2014.02.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of FANCC in JAK2 V617F mutant-induced resistance to DNA cross-linking drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda F, Sumi K, Tago K, Kasahara T, Funakoshi-Tago M
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 25 (11) 号: 11 ページ: 2115-2124
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of Myc-ODC axis in the cellular transformation induced by myeloproliferative neoplasm-associated JAK2 V617F mutant. (2013)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Sumi K, Kasahara T, Tago K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 (1) 号: 1 ページ: e52844-e52844
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fullerene derivative prevents cellular transformation induced by JAK2 V617F mutant through inhibiting c-Jun N-terminal kinase pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Nagata T, Tago K, Tsukada M, Tanaka K, Nakamura S, Mashino T, Kasahara T.
  • 雑誌名: Cell Signal. 巻: 24 (11) 号: 11 ページ: 2024-2034
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2012.06.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reprofiling a classical anthelmintic, pyrvinium pamoate, as an anti-cancer drug targeting mitochondrial respiration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii I, Harada Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 2 ページ: 137-137
  • DOI: 10.3389/fonc.2012.00137
  • 査読あり
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害に対するトランススルフレーション酵素の保護的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井 功, 萩谷 至史, 鎌田 祥太郎, 光岡 紗野, 吉田 早織, 山本 隼也, 大久保 里佳, 笠原 忠
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 絶食によるマウス各臓器の適応応答とリモデリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 隼也, 鎌田 祥太郎, 笠原 忠, 石井 功
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 各必須アミノ酸欠失餌により異なるマウスの全身性適応応答 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 祥太郎, 山本 隼也, 上條 健太, 落合 崇人, 森田 珠子, 吉冨 友里香, 萩谷 至史, 久保田 将史, 大久保 里佳, 笠原 忠, 石井 功
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] IL-33のシグナル伝達経路におけるにビスマロン酸型フラーレン誘導体の影響. (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮川友理香, 多胡めぐみ, 増野 匡彦, 笠原 忠.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 慢性骨髄増殖性腫瘍の原因遺伝子V617FJAK2変異体による細胞増殖誘導におけるEpoRリン酸化の役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 上田史仁, 根本 望, 多胡めぐみ, 笠原 忠.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] V617FJAK2変異体による細胞増殖におけるCIS/SOCSファミリーの役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 上田史仁, 森脇拓郎, 多胡めぐみ, 笠原 忠.
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] プロポリス含有フラボノイドのIL-33シグナル伝達経路に及ぼす影響. (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡本一飛, 宮川友理香, 出海里佳, 成川佑次, 木内文之, 多胡めぐみ, 笠原 忠.
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] A fullerene derivative inhibits IL-33-induced inflammatory cytokines via IKKβ-specific pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara T, Miyagawa Y, Okamoto K, Mashino T, Funakoshi-Tago M.
  • 学会等名: Cytokine 2013
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] JAK2 V617F mutation causes cytokine-independent growth and tumorigenesis -roles of stat5 and c-myc (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kasahara , M. Funakoshi-Tago, K. Tago
  • 学会等名: Cytokines 2012 -Joint meeting of 10th ICS and ISICR
  • 発表場所: Geneva
• [学会発表] JAK2変異体の増殖シグナルにおけるSOCS3の抑制機構の解析
  • 著者名/発表者名: 石原 亜季、鶴谷 理奈、多胡 めぐみ、笠原 忠
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] JAK2変異体による生存シグナルにおけるHMGA1bの役割
  • 著者名/発表者名: 高橋 里実、宮川 友理香、多胡 めぐみ、杉山 直幸、笠原 忠
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Critical roles of Myc-ODC axis in the cellular transformation induced by myeloproliferative neoplasm-associated JAK2 V617F mutant
  • 著者名/発表者名: 多胡 めぐみ、鷲見 和也、 多胡 憲治、笠原 忠
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] ParvifloroneによるTNFα誘導性NF-kBの活性化の抑制機構
  • 著者名/発表者名: 野村さやか、多胡めぐみ、成川佑次、笠原 忠
  • 学会等名: １３３年回日本薬学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] IL-33のシグナル伝達に及ぼすビスマロン酸フラーレン誘導体の影響
  • 著者名/発表者名: 宮川友理香，横田重信、岡本一飛、多胡めぐみ、増野 匡彦、笠原 忠
  • 学会等名: １３３年回日本薬学会
  • 発表場所: 横浜市
• [備考] 研究室紹介 生化学
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory14.html
• [備考] 研究室紹介（生化学）
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory14.html