自己免疫疾患の炎症病態形成・維持に関わる細胞間相互作用の研究

• 研究課題/領域番号: 24590108
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 大木 伸司 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (50260328)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 多発性硬化症 / Th17細胞 / NR4A2 / 細胞間相互作用 / 炎症性ミエロイド細胞 / 病態多様性 / バイオマーカー / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / インターロイキン17 / 慢性炎症 / 核内受容体 / インターロイキン１７

研究成果の概要

オーファン核内受容体NR4A2が自己免疫病態に関わるTh17細胞の制御分子であることを明らかにした。Th17細胞は自己免疫応答の引き金となるため、NR4A2欠損マウスの解析を通じて、新規に樹立したNR4A2欠損マウスの解析を行った。中枢神経系に浸潤した炎症性ミエロイド細胞とT細胞との相互作用が、T細胞のNR4A2発現に必須であること、Th17細胞の除去により炎症性ミエロイド細胞の中枢神経系への集積が減弱することを明らかにした。またNR4A2欠損マウスのEAE解析から、Th17細胞非依存性の持続進行型病態の存在が明らかとなり、多様性を示す多発性硬化症の病態を反映する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Towards understanding the role of orphan nuclear receptor NR4A2 in Th17 cell- mediated CNS autoimmunity: An experimental approach employing an animal model of multiple sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinji Oki
  • 雑誌名: Clin. Exp. Neuroimmunol. 巻: 5 ページ: 137-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] 多発性硬化症の動物モデル; 横断的アプローチによる病態解明と治療標的の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大木 伸司、山村 隆
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 72 ページ: 1935-1940
• [雑誌論文] Plasmablasts as migratory IgG-producing cells in the pathogenesis of neuromyelitis optica. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chihara N, Aranami T, Oki S, Matsuoka T, Nakamura M, Kishida H, Yokoyama K, Kuroiwa Y, Hattori N, Okamoto T, Murata M, Toda T, Miyake S, Yamamura T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 12 ページ: e83036-e83036
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083036
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR4A2 orchestrates pathogenic Th17 development and initiates autoimmune inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Raveney, B.J.E
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 2 ページ: e56595-e56595
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056595
  • 査読あり
• [学会発表] NR4A2 controls pathogenic 'switched' Th17 cells in the CNS during autoimmune inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] NR4A2 modulation during autoimmune inflammation of the central nervous system reduces pathogenic T cell responses and ameliorates clinical disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
  • 学会等名: The 12th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: Rheingoldhalle, Mainz, Germany
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-14
• [学会発表] NR4A2 Modulation during Autoimmune Inflammation of the Central Nervous System Reduces Pathogenic T cell Responses and Ameliorates Clinical Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: PACTRIMS2013
  • 発表場所: The Westin Miyako Kyoto Hotel, Kyoto, JAPAN
• [学会発表] NR4A2 controls distinct populations of Th17 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 13th Annual Conference of FOCIS (FOCIS2013)
  • 発表場所: The Boston Seaport Hotel and World Trade Center, Boston, USA
• [学会発表] Acute autoimmune inflammation of the central nervous system is controlled by 2 waves of T cells: acute NR4A2-dependent and chronic NR4A2-independent (2013)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
• [学会発表] 中枢神経系の炎症性自己免疫病態形成に関わる病原性T細胞群の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 第41回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関、山口
• [学会発表] 病原性IL-17産生T細胞のNR4A2発現維持に関わる細胞間相互作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 第25回日本神経免疫学会総会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関、山口
• [学会発表] NR4A2 controls Th17-mediated autoimmunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
  • 学会等名: 12th Annual Conference of FOCIS (FOCIS2012)
  • 発表場所: Vancouver Convention Centre, Vancouver, CANADA
• [学会発表] Activated Plasmablasts Migrate to the Central Nervous System (2012)
  • 著者名/発表者名: Chihara N., S. Oki, T. Matsuoka, W. Sato, Y. Lin, T. Okamoto, M. Ogawa, T. Toda, S. Miyake, T. Aranami, T. Yamamura
  • 学会等名: 12th Annual Conference of FOCIS (FOCIS2012)
  • 発表場所: Vancouver Convention Centre, Vancouver, CANADA
• [学会発表] Acute autoimmune inflammation of the central nervous system by IL-17-secreting T cells is controlled by NR4A2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
  • 学会等名: The 10th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: The Westin Copley Place, Boston, USA
• [学会発表] 中枢神経系の炎症性自己免疫病態形成に関わるIL-17産生性T細胞群の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 第24回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテルウェスト（長野）
• [学会発表] Acute autoimmune inflammation of the central nervous system by IL-17-secreting T cells is controlled by NR4A2 (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Oki, Raveney B., T. Yamamura
  • 学会等名: International Symposium on Glyco-minded Biology of Diseases as a Basis of Pharmaceutical Sciences
  • 発表場所: 東京大学伊藤謝恩ホール（東京）
• [学会発表] NR4A2 controls Th17-mediated autoimmunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他（兵庫）
• [図書] Chembiomolecular Science: At the Frontier of Chemistry and Biology (2012)
  • 著者名/発表者名: 2. Oki S., Raveney B.J.E., Yamamura T
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer, Tokyo
• [産業財産権] 進行型免疫性脱髄疾患治療剤 (2015)
  • 発明者名: 大木 伸司、山村 隆
  • 権利者名: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-006142
  • 出願年月日: 2015-01-15
• [産業財産権] 進行型免疫性脱髄疾患治療剤 (2014)
  • 発明者名: 大木 伸司、北條 浩彦、山村 隆
  • 権利者名: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-135630
  • 出願年月日: 2014-07-01