ストレス性内臓知覚過敏における温度感受性受容体の役割：病態動物とヒトの標本の解析

• 研究課題/領域番号: 24590118
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 城西国際大学
• 研究代表者: 堀江 俊治 城西国際大学, 薬学部, 教授 (50209285)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: TRPチャネル / カプサイシン / 痛覚過敏 / 知覚過敏 / 微小炎症 / ストレス / 過敏性腸症候群 / 機能性ディスペプシア / 潰瘍性大腸炎 / 食後不定愁訴症候群 / 病態モデル / TRPV1 / TRPA1 / 求心性一次知覚神経 / 知覚過敏性 / TRPM2 / 免疫組織化学 / クローン病 / 遠位結腸 / 温度感受性TRPチャネル / 機能性胃腸症 / 炎症性腸疾患 / ヒト組織標本

研究成果の概要

精神的ストレスが積み重なると、消化管の微小炎症と痛みを伴う機能性消化管疾患（過敏性腸症候群・機能性ディスペプシア）という病気に進展する。この原因を解明するために、病態モデル動物と患者からの検体を用いた研究を行った。その結果、ストレスにより温度感受性受容体TRPチャネル（高温や低温で活性化するセンサー）の神経が増え、消化管の知覚過敏が引き起こされていることが判明した。したがって、これらの神経の異常を抑えれば、機能性消化管疾患の治療につながると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Serotonin/5-hydroxytryptamine-3 receptors promote colonic inflammation via activation of substance P/neurokinin-1 receptors in dextran sulphate sodium-induced murine colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Utsumi D, Matsumoto K, Amagase K, Horie S, Kato S.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol., 巻: 173 号: 11 ページ: 1835-1849
  • DOI: 10.1111/bph.13482
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differences in the morphine-induced inhibition of small and large intestinal transit: Involvement of central and peripheral µ-opioid receptors in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Umemoto H, Mori T, Akatsu R, Saito S, Tashima K, Shibasaki M, Kato S, Suzuki T, Horie S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 771 ページ: 220-228
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.12.033
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] L-cysteine/d,L-homocysteine-regulated ileum motility via system L and B°,+ transporter: Modification by inhibitors of hydrogen sulfide synthesis and dietary treatments. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Nomura R, Yanagihara M, Nakamura H, Fujino H, Matsumoto K, Horie S, Murayama T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 764 ページ: 471-479
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.07.042
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 温度感受性TRPチャネルアンタゴニスト活性を有するVoacangine型アルカロイドの探索・合成と構造活性相関研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子、寺田祐子、渡辺達夫、堀江俊治、高山廣光
  • 雑誌名: Med Chem News 巻: 25 ページ: 132-137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Voacanga africana由来アルカロイドvoacangineの温度感受性TRPチャネルに対する活性・阻害作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺田祐子、堀江俊治、北島満里子、高山廣光、渡辺達夫
  • 雑誌名: 食品加工技術 巻: 35 ページ: 49-60
  • NAID: 40020560893
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ＴＲＰチャネルと内臓痛 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本健次郎、加藤伸一、堀江俊治
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 146 ページ: 233-235
  • NAID: 130005129743
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 漢方薬特有の臨床適用を薬理学的に翻訳する (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 雑誌名: 漢方の臨床 巻: 62 ページ: 975-976
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic action of 5-HT3 receptor antagonists targeting peritoneal macrophages in postoperative ileus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maehara T; Matsumoto K; Horiguchi K; Kondo M; Iino S; Horie S; Murata T; Tsubone H; Shimada S; Ozaki H; Hori M.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172(4) 号: 4 ページ: 1136-1147
  • DOI: 10.1111/bph.13006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Indole Alkaloid Structural Units Important for Stimulus-Selective TRPM8 Inhibition: SAR Study of Naturally Occurring Iboga Derivatives (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Terada, Mariko Kitajima, Fuyumi Taguchi, Hiromitsu Takayama, Syunji Horie, and Tatsuo Watanabe
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 77 号: 8 ページ: 1831-1838
  • DOI: 10.1021/np500235b
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distribution of transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-expressing nerve fibers in mouse esophagus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Hosoya T, Ishikawa E, Tashima K, Amagase K, Kato S, Murayama T, Horie S.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 142(6) 号: 6 ページ: 635-644
  • DOI: 10.1007/s00418-014-1246-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circular muscle contraction in the mice rectum plays a key role in morphine-induced constipation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Nakamura A, Matsumoto K, Horie S, Sakaguchi G, Kanemasa T.
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil. 巻: 25(10) 号: 10 ページ: 1396-1407
  • DOI: 10.1111/nmo.12387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil recruitment is critical for 5-fluorouracil-induced diarrhea and the decrease in aquaporins in the colon (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Sagara A, Matsumoto K, Jo A, Hirosaki A, Takase K, Sugiyama R, Sato K, Ikegami D, Horie S, Matoba M, Narita M.
  • 雑誌名: Pharmacol. Res. 巻: 87 ページ: 71-79
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2014.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPM8 has a key role in experimental colitis-induced visceral hyperalgesia in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoya T, Matsumoto K, Tashima K, Nakamura H, Fujino H, Murayama T, Horie S
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1112-1121
  • DOI: 10.1111/nmo.12368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation and Inhibition of Thermosensitive TRP Channels by Voacangine, an Alkaloid Present in Voacanga africana, an African Tree (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Terada, Syunji Horie, Hiromitsu Takayama, Kunitoshi Uchida, Makoto, Tominaga, and Tatsuo Watanabe
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 77 号: 2 ページ: 285-297
  • DOI: 10.1021/np400885u
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Orally active opioid μ/δ dual agonist MGM-16, a derivative of the indole alkaloid mitragynine, exhibits potent antiallodynic effect on neuropathic pain in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Narita M, Muramatsu N, Nakayama T, Misawa K, Kitajima M, Tashima K, Devi LA, Suzuki T, Takayama H, Horie S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 348 号: 3 ページ: 383-392
  • DOI: 10.1124/jpet.113.208108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms that underlie μ-opioid receptor agonist-induced constipation: differential involvement of μ-opioid receptor sites and responsible regions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Shibasaki Y, Matsumoto K, Shibasaki M, Hasegawa M, Wang E, Masukawa D, Yoshizawa K, Horie S, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 347 号: 1 ページ: 91-99
  • DOI: 10.1124/jpet.113.204313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bee venom phospholipase A2-induced phasic contractions in mouse rectum: Independent roles of eicosanoid and gap junction proteins and their loss in experimental colitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura R, Yanagihara M, Sato H, Matsumoto K, Tashima K, Horie S, Chen S, Fujino H, Ueno K, Murayama T
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 718 号: 1-3 ページ: 314-322
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.08.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal Nitric Oxide Synthase-Derived Nitric Oxide Is Involved in Gastric Mucosal Hyperemic Response to Capsaicin in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Raimura M, Tashima K, Matsumoto K, Tobe S, Chino A, Namiki T, Terasawa K, Horie
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 92 号: 1-2 ページ: 60-70
  • DOI: 10.1159/000351853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of 5-HT3 and NK 1 Receptors in 5-Fluorouracil-Induced Mucositis in Mouse Jejunum (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Fluorouracil induces diarrhea with changes in the expression of inflammatory cytokines and aquaporins in mouse intestines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 1 ページ: e54788-e54788
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonin 5-HT(3) receptor antagonists ameliorate 5-fluorouracil-induced intestinal mucositis by suppression of apoptosis in mice intestinal crypt cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuda M
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 168 号: 6 ページ: 1388-1400
  • DOI: 10.1111/bph.12019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary agonists of TRPV1 inhibit gastric acid secretion in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Okumi H
  • 雑誌名: Planta Med. 巻: 78 ページ: 1801-1806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual role of serotonin in the pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal ulceration: Pro-ulcerogenic action via 5-HT3 receptors and anti-ulcerogenic action via 5-HT4 receptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato S
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 巻: 66 ページ: 226-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimental colitis alters expression of 5-HT receptors and transient receptor potential vanilloid 1 leading to visceral hypersensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 92 ページ: 769-782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of guanylyl cyclase β1 subunit and nitric oxide (NO)-induced relaxation in mouse rectum with colitis and its reproduction on long-term NO treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamada Y
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol. 巻: 385 ページ: 81-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subdiaphragmatic vagotomy induces a functional change in visceral Aδ primary afferent fibers in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuta S
  • 雑誌名: Synapse 巻: 66 ページ: 369-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of neurogenic VIP-mediated relaxation in mouse distal colon with dextran sulfate sodium-induced colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato E
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 65 ページ: 204-212
  • 査読あり
• [学会発表] 大建中湯の胃機能への作用を解析するために胃運動減弱モデル動物を開発するー弱い薬理作用を検出するためのひと工夫ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 押 範之、田嶋公人、橋本和樹、今井拓、松本健次郎、堀江俊治
  • 学会等名: 第18回天然薬物研究方法論アカデミー・大子シンポジウム
  • 発表場所: 茨城県大子町
  • 年月日: 2015-08-07
• [学会発表] 覚醒下マウスにおける大建中湯の胃酸分泌抑制作用：カプサイシン受容体TRPV1 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治、松本健次郎、田嶋公人
  • 学会等名: 第43回日本潰瘍学会
  • 発表場所: 沖縄科学技術大学院大学
  • 年月日: 2015-06-19
• [学会発表] 大建中湯の消化管機能亢進作用とTRPチャネル (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 学会等名: 第16回千葉消化管運動機能研究会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2015-06-04
  • 招待講演
• [学会発表] Experimental colitis alters expression of serotonin receptors and transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) channels leading to visceral hypersensitivity in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Syunji Horie , Kimihito Tashima, Kenjiro Matsumoto. .
  • 学会等名: 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] 漢方薬とTRPチャネル：大建中湯の薬理作用メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 学会等名: 第15回千葉消化管運動機能研究会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2014-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] 胃粘膜上皮バリア機能調節における温度感受性TRP チャネルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本 鶴屋百貨店
  • 招待講演
• [学会発表] 3種類の内臓痛覚過敏モデルラットにおける桂枝可芍薬湯の作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本健次郎、山村朋子、鈴木梨香子、田嶋公人、堀江俊治
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会 (福岡, 2013.3.21-23
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 5-Fluorouracil induces diarrhea, nausea, and vomiting with alteration of aquaporins, serotonin, and neurokinin receptors in mouse intestine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenjiro Matsumoto, Jo Odagiri, Kimihito Tashima, Syunji Horie
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] ラット腸管神経系、脊髄後根神経節におけるTRPM2チャネルの局在に関する免疫組織化学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本健次郎, 渡辺智章, 五十幡陽, 高木加奈子, 田嶋公人, 堀江俊治
  • 学会等名: TRP研究会2013
  • 発表場所: 岡崎 生理学研究所
• [学会発表] 基礎研究によって天然薬物由来成分に薬理作用があると言うためには？ 古典薬理学的および化学的アプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 学会等名: 天然薬物研究方法論アカデミー第16回シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜グランドホテル
  • 招待講演
• [学会発表] TRPM2チャネルのラット腸管神経系、脊髄後根神経節における局在と内臓痛への関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本健次郎, 渡辺智章, 五十幡陽, 高木加奈子, 田嶋公人, 堀江俊治
  • 学会等名: 第15回日本神経消化器病学会
  • 発表場所: 島根 ビッグハート出雲
• [学会発表] ワサビ辛味成分アリルイソチオシアネートは胃運動を減弱させる：胃運動低下病態モデルマウスの作製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田嶋公人、松本健次郎、堀江俊治
  • 学会等名: 第41回日本潰瘍学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク
• [学会発表] マウス下部消化管摘出標本におけるアリルイソチオシアネートのワサビ受容体TRPA1を介する平滑筋収縮作用―セロトニン5-HT3および5-HT4受容体の関与― (2013)
  • 著者名/発表者名: 田嶋公人、松本健次郎、堀江俊治
  • 学会等名: 第41回日本潰瘍学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク
• [学会発表] ワサビ辛味成分アリルイソチオシアネートによるラット胃粘膜炎症の惹起－機能性ディスペプシア病態モデル動物の開発に向けて－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 12. 田嶋公人、高野翔太、竹内徹也、大曽根健矢、松本健次郎、堀江俊治
  • 学会等名: 第7回機能性ディスペプシア研究会
  • 発表場所: 島根 ビッグハート出雲
• [学会発表] 漢方薬とTRPチャネル：大建中湯の薬理作用メカニズム
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 学会等名: 第15回千葉消化管運動機能研究会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉
  • 招待講演
• [学会発表] アリルイソチオシアネートによるラット胃粘膜炎症の惹起－TRPA1チャネルの関与－
  • 著者名/発表者名: 高野翔太、田嶋公人、竹内徹也、大曽根健矢、松本健次郎、堀江俊治
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 早稲田大学先進理工学部
• [図書] Capsaicin - Sensitive Neural Afferentation and the Gastrointestinal Tract: from Bench to Bedside (2014)
  • 著者名/発表者名: Tashima, K., Kabashima, M., Matsumoto, K., Yano, S., Hagen S.J., Horie, S.
  • 総ページ数: 364
  • 出版者: InTech, Rejeka, Croatia
• [図書] Capsaicin - Sensitive Neural Afferentation and the Gastrointestinal Tract: from Bench to Bedside (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie, S., Raimura, M., Matsumoto, K., Namiki, T., Terasawa, K., Priestley, J.V., Tashima, K
  • 総ページ数: 364
  • 出版者: InTech, Rejeka, Croatia
• [図書] 機能性ディスペプシア 日本人に適した診療を求めて (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治、松本健次郎、田嶋公人
  • 総ページ数: 158
  • 出版者: フジメディカル出版