アルツハイマー病および神経分化異常・発達障害発症へのユビキチンリガーゼの関与機構

• 研究課題/領域番号: 24590119
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 千葉科学大学
• 研究代表者: 大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / アルツハイマー病 / 神経分化 / 発達障害 / 神経幹細胞

研究成果の概要

アルツハイマー病（AD）発症原因としての検討を行い、 AD患者死後大脳皮質を用いた解析の結果、細胞内小器官の小胞体に蓄積した異常タンパク質を分解する過程に関与するユビキチンリガーゼHRD1がAD患者の大脳皮質では、特異的に減少していた。その原因は酸化ストレスによるHRD1タンパク質の不溶化により特異的に減少することが発症の原因の一つであることを明らかにした。
また、小胞体にストレスを負荷すると神経幹細胞からの神経分化の過程や神経突起形成に異常をきたすこと。また、この過程に増加したHRD1が関与することの可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of synthetic naphthalene derivatives as novel chemical chaperones that mimic 4-phenylbutyric acid. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Koshikawa Y, Mashima Y, Mitsunaga K, Kawada K, Kaneko M, Okuma Y, Nomura Y, Murakami Y, Kanzaki T, Hamana H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 25 号: 4 ページ: 811-814
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.12.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of oxidative stress on the solubility of HRD1, a ubiquitin ligaseimplicated in Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito R., Kaneko M., Kitamura Y., et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9巻 号: 5 ページ: 94576-94576
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant neuronal differentiation and inhibition of dendrite outgrowth resulting from endoplasmic reticulum stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawada K, Iekumo T, Saito R, Kaneko M, Mimori S, Nomura Y, Okuma Y
  • 雑誌名: Journal of neuroscience research 巻: 0 号: 9 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/jnr.23389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of inducible nitric oxide synthase and interleukin-1β expression by tunicamycin in cultured glial cells exposed to lipopolysaccharide (2014)
  • 著者名/発表者名: Noguchi J., Takakuwa M., Honda M., Okuma Y., Nomura Y. and Ozawa K.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1558 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.02.035
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress and Parkinson’s Disease: The Role of HRD1 in Averting Apoptosis in Neurodegenerative Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Omura T, Kaneko M, Okuma Y, Matsubara K, and Nomura Y
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2013 ページ: 239854-239854
  • DOI: 10.1155/2013/239854
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4-Phenylbutyric acid protects against neuronal cell death by primarily acting as a chemical chaperone rather than histone deacetylase inhibitor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Ohtaka H, Koshikawa Y, Kawada K, Kaneko M, Okuma Y, Nomura Y, Murakami Y, Hamana H
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry letters 巻: 23 号: 21 ページ: 6015-6018
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of 4-PBA derivatives on the neuronal cell death and endoplasmic reticulum stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mimori, S, Okuma Y., Kaneko M, Kawada, K Hosoi, T, Ozawa, K, Nomura Y Hamada, H
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 35 ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of ubiquitin ligase HRD1 insolubilization in amyloidβ generation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M, Saito, R , Okuma Y., Nomura, Y
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 35 ページ: 269-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of HRD1, a novel molecule related to endoplasmic reticulum stress, in Alzheimer’s disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M, Okuma Y., Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 118 ページ: 325-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of casein kinase 2 modulates XBP1-GRP78 arm of unfolded protein responses in cultured glial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Korematsu K, Horie N, Suezawa T, Okuma Y, Nomura Y, Ozawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Hsp90 inhibitors, geldanamycin and its analog, on ceramide metabolism and cytotoxicity in PC12 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyomura K, Saito T, Emori S, Matsumoto I, Kato E, Kaneko M, Okuma Y, Nakamura H, Murayama T.
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 37 ページ: 1049-1057
  • 査読あり
• [学会発表] 小胞体ストレスによる神経成熟異常と神経発達障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一，家雲高哲，金子雅幸，野村靖幸，大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 自閉スペクトラム症における小胞体ストレスによる神経成熟異常 (2015)
  • 著者名/発表者名: 家雲高哲，川田浩一、三森盛亮、野村靖幸，大熊康修
  • 学会等名: 第8８回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] ツニカマイシンを用いた神経細胞死に対する4-フェニル酪酸の作用機作の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三森盛亮，大高泰靖，村上泰興，浜名洋，川田浩一，金子雅幸，大熊康修，野村靖幸
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2014
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] Studies of the mechanism of action in protective effect against neuronal cell death of 4-phenylbutyrate and its derivatives for therapeutic agents of neurodegenerative disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Seisuke Mimori, Hiroyasu Ohtaka, Koichi Kawada, Masayuki Kaneko, Yasuyuki Nomura, Yasunobu Okuma, Yasuoki Murakami, Hiroshi Hamana
  • 学会等名: CINP2014
  • 発表場所: Vancouver
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-29
• [学会発表] The endoplasmic reticulum stress may contribute to the pathogenesis of the autism spectrum disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichi Kawada, Takaaki Iekumo, Ryo Saito, Seisuke Mimori, Yasuyuki Nomura, Yasunobu Okuma
  • 学会等名: CINP2014
  • 発表場所: Vancouver
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-29
• [学会発表] 自閉症における小胞体ストレスの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一, 家雲高哲, 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ユビキチンリガーゼDorfinとRNF19Bがアミロイド前駆体タンパク質輸送を介したアミロイドβ産生に関与する可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 山森正嗣, 野口尚樹, 齋藤僚, 保住功, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化機構における酸化ストレスの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 川田浩一, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 自閉症における小胞体ストレスによる神経分化異常の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 家雲高哲, 川田浩一, 齋藤僚, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ER stress might be involved in the inhibition of neuronal differentiation and maturation via ubiquitin ligase HRD1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada, K., Kaneko, M., Saito, R., Nomura, Y., Okuma, Y.
  • 学会等名: 24th Biennial Meeting ISN-ASN 2013
  • 発表場所: Cancun
• [学会発表] Oxidative stress-induced insolubilization of an ubiquitin ligase HRD1 may be involved in amyloid β generation (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito, R., Kawada, K., Kaneko, M., Nomura, Y., Okuma, Y.
  • 学会等名: 24th Biennial Meeting ISN-ASN 2013
  • 発表場所: Cancun
• [学会発表] 神経分化におけるユビキチンリガーゼDorfin の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亜紗美 豊田貴大 齋藤僚 川田浩一 大熊康修
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 小胞体関連分解構成因子SEL1Lの発現抑制による神経分化の抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚，川田浩一, 金子雅幸，野村靖幸，大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 小胞体ストレスによる神経突起の伸張抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、家雲髙哲、齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 小胞体ストレスによる樹状突起伸張への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第43回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 小胞体ストレスはユビキチンリガーゼHRD1を介して神経成熟を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田 浩一、金子 雅幸、齋藤 僚、野村 靖幸、大熊 康修
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼ HRD1 の不溶化がアルツハイマー病の病態形成に関 与する可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 僚、金子 雅幸、川田 浩一、野村 靖幸、大熊 康修
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子SEL1Lの発現抑制による神経分化およびシナプス形成への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 僚
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ユビキチンリガーゼDorfinがCTFβのモノユビキチン化に影響してAβ産生に関与する可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高野智喜、山森雅嗣、金子 雅幸、野村 靖幸、大熊 康修
  • 学会等名: 第126回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 北里大学薬学部
• [学会発表] Involvement of ubiquitin ligase HRD1 in the inhibition of neurite outgrowth by ER stress (2012)
  • 著者名/発表者名: 川田 浩一、金子 雅幸、佐藤亜紗美、野村 靖幸、大熊 康修
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場