細小血管内皮細胞におけるインスリン抵抗性形成とその分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24590127
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 小林 恒雄 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90339523)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 血管 / 糖尿病 / インスリン抵抗

研究成果の概要

インスリン抵抗や糖尿病は、様々な血管障害を誘発することが知られている。本研究により、インスリン抵抗モデル動物において、内皮細胞のGRK2/eNOS、IRS/PTP1B/eNOS シグナル伝達異常により、血管弛緩反応の低下が誘発され、これらの原因として、GRK2　活性の亢進や、血中の異常血小板の増加によって引き起こされている可能性が示唆された。Up4A、 5-HT によって誘発される血管収縮反応の増加が認められた。この収縮増加の原因として、SERT、Rho kinase 、COX/TP receptor シグナル異常が関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of short-term polyphenol treatment on endothelial dysfunction and thromboxane A2 levels in streptozotocin-induced diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hida M, Matsumoto T, Ikeuchi-Takahashi Y, Onishi H, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 37 ページ: 1056-1061
  • NAID: 130004147353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms underlying increased serotonin-induced contraction in carotid arteries from chronic type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Watanabe S, Taguchi K, Kobayashi T
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 巻: 87 ページ: 123-132
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2014.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated Platelets from Diabetic Rats Cause Endothelial Dysfunction by Decreasing Akt/Endothelial NO Synthase Signaling Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida K, Taguchi K, Matsumoto T, Kobayashi T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 7 ページ: e102310-e102310
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced uridine adenosine tetraphosphate-induced contraction in renal artery from type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats due to activated cyclooxygenase/thromboxane receptor axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Watanabe S, Kawamura R, Taguchi K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 466 号: 2 ページ: 331-342
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1330-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationships among protein tyrosine phosphatase 1B, angiotensin II, and insulin-mediated aortic responses in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats (2014)
  • 著者名/発表者名: Nemoto S, Matsumoto T, Taguchi K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 233 号: 1 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] G Protein-Coupled Receptor Kinase 2, With β-Arrestin 2, Impairs Insulin-Induced Akt/Endothelial Nitric Oxide Synthase Signaling in ob/ob Mouse Aorta. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Matsumoto T, Kamata K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 61 ページ: 1978-1985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor-dependent increase in nitric oxide synthase activity in the endothelium of db/db mice is mediated via a MEK pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Matsumoto T, Kamata K, Kobayashi T
  • 雑誌名: Pharmacol Res 巻: 66 ページ: 41-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitor of G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 Normalizes Vascular Endothelial Function in Type 2 Diabetic Mice by Improving β-Arrestin 2 Translocation and Ameliorating Akt/eNOS Signal Dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Matsumoto T, Kamata K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 153 ページ: 2985-2996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of CaM kinase II in the impairment of endothelial function and eNOS activity in aortas of Type 2 diabetic rats1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nemoto S, Ishida K, Taguchi K, Matsumoto T, Kamata K.
  • 雑誌名: Clin Sci (Lond). 巻: 123 ページ: 375-386
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病マウスの肝臓及び血管機能におけるGRK2siRNA投与の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 飛田麻里、田口久美子、小柴春香、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ラット摘出頸動脈におけるセロトニン誘発収縮反応に対するグルコース及びインスリンの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊駿、松本貴之、山田浩介、足立都将、尾田未来、高木淳也、松原花歩、野一色柚葉、比嘉輝、木本靖子、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 2型糖尿病モデルラット(OLETFラット)腎動脈のウリジンアデノシンテトラフォスフェートおよびフェニレフリン収縮反応に対するエージングの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤眞、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、井口舞香、鳥羽美貴子、金津智絵、新井隆三、上原千晶、佐川なつ実、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 自然発症高血圧ラット大腿動脈におけるノルエピネフリン収縮に対するニューロペプチドＹの効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井口舞香、松本貴之、渡邊駿、安藤眞、山田浩介、足立都将、尾田未来、木本靖子、高木淳也、松原花歩、野一色柚葉、比嘉輝、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 自然発症高血圧ラット(SHR)摘出動脈における心房性ナトリウム利尿ペプチド、アセチルコリン、ニトロプルシドナトリウム誘発弛緩反応の動脈部位差の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松原花歩、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、安藤眞、井口舞香、木本靖子、野一色柚葉、比嘉輝、足立都将、尾田未来、高木淳也、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 糖尿病時における血管弛緩反応減弱と血中マイクロパーティクルの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 糖尿病性血管機能障害におけるモリンの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 登内絵梨香、田口久美子、高橋実夏、飛田麻里、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学、神戸サンボーホール、デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 血管内皮由来収縮因子(EDCF)と血管病ー特に新規EDCF uridine-adenosice teraphosphateを中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本貴之、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 2型糖尿病モデルGoto-Kakizakiラット頸動脈における5-HT誘発収縮反応の増強に対するkinase inhibitorsの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊駿、松本貴之、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 自然発症高血圧ラット(SHR)摘出大腿動脈におけるノルエピネフリン収縮増大機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井口舞香、松本貴之、渡邊駿、安藤眞、山田浩介、足立都将、尾田未来、木本靖子、高木淳也、松原花歩、野一色柚葉、比嘉輝、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 腎動脈と総腸骨動脈におけるuridine adenosine tetraphosphateによる収縮反応の2型糖尿病およびエージングの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤眞、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、井口舞香、鳥羽美貴子、金津智絵、新井隆三、上原千晶、佐川なつ実、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] エピガロカテキンガレート慢性投与は2型糖尿病ラット上腸間膜動脈におけるプロスタノイド誘発収縮反応を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊駿、松本貴之、上原千晶、佐川なつ実、山田浩介、金津智絵、鳥羽美貴子、新井隆三、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 雌雄2型糖尿病モデルマウスにおける血管弛緩反応機序の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 飛田麻里、田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京・町田）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 糖尿病時の血管弛緩機能障害に対するGRK2の関与と性差について (2014)
  • 著者名/発表者名: 飛田麻里、田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第56回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] 糖尿病モデルラット頸動脈における血管弛緩反応減弱と血中マイクロパーティクルについて (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第56回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] 2型糖尿病モデルラット頸動脈におけるセロトニン収縮反応性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊駿、松本貴之、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第56回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] 2型糖尿病ラット頸動脈におけるセロトニンによる収縮反応と代謝系の薬理学的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊駿、松本貴之、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京（星薬科大）
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] 2型糖尿病ラット(GKラット)腎動脈における新規内皮由来収縮因子uridine adenosine tetraphosphateによる収縮増大にはcyclooxygenase/thromboxane receptor経路が関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 貴之、渡邊 駿、田口 久美子、小林 恒雄
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 東北大学百年記念会館
• [学会発表] 糖尿病病態時に活性化された血小板は血管内皮機能障害を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第134回日本薬学会
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] 2型糖尿病ラット摘出頸動脈におけるエンドセリン-1収縮に対するエピガロカテキンガレート慢性投与の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本貴之、渡邊駿、川村隆輔、金津智絵、鳥羽美貴子、新井隆三、上原千晶、佐川なつ実、山田浩介、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第134回日本薬学会
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] 新規内皮由来収縮因子ウリジンアデノシンテトラフォスフェートの２ 型糖尿病ラット腎動脈における収縮反応性の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本貴之、渡邊駿、川村隆輔、名取世津子、森真里英、藤井真理子、松葉優矢、小林恒雄
  • 学会等名: 第55回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 旭川市大雪クリスタルホール
• [学会発表] 2型糖尿病ラット (GKラット) 腎動脈における新規内皮由来収縮因子Up4Aの収縮反応とthromboxane A2シグナルの関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 駿、松本 貴之、田口 久美子、小林 恒雄
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 帝京大学板橋キャンパス
• [学会発表] ２型糖尿病ラット摘出頸動脈におけるセロトニンによる収縮反応性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 駿、松本 貴之、松葉 優矢、名取 世津子、森 真里英、藤井 真理子、川村 隆輔、小林 恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 2型糖尿病ラット摘出腎動脈における uridine adenosine tetraphosphate による収縮反応性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松葉 優矢、松本 貴之、渡邊 駿、森 真里英、名取 世津子、川村 隆輔、藤井 真理子、小林 恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ２型糖尿病ラット大動脈を用いたインスリン依存性弛緩反応におけるPI3-K p85 monomerとIRS-2-p85 complexの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 根本 真吾、松本 貴之、小林 恒雄
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 糖尿病性血管内皮機能障害時におけるAktシグナル伝達の減弱に対するGRK2の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口久美子、松本貴之、小林恒雄、服部裕一
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 糖尿病時における内皮NO合成酵素リン酸化調節と新規ターゲット分子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林恒雄
  • 学会等名: 第22回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 富山国際会議場