オキセタノイドグリカールを利用する分岐糖型オキセタノシンの合成とその生物活性

• 研究課題/領域番号: 24590144
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 日本薬科大学 (2013-2014); 昭和大学 (2012)
• 研究代表者: 原口 一広 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (10218638)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: オキセタノシン / グリカール / オキセタン / 求電子付加 / グリコシル化 / ラジカル反応 / 抗ウイルス活性 / ヌクレオシド

研究成果の概要

オキセタノイドグリカール35をN-ヨードコハク酸イミド（NIS）の存在下、シリル化したN6-ベンゾイルアデニンと反応させたところ、グリコシド36aが25%の収率で得られた。得られた36aをベンゼン中、アゾイソブチロニトリル（AIBN）をラジカル開始剤に用い、アリルトリブチルスタナン（Bu3SnCH2CH=CH2）と反応させた結果、3’-C-アリル体37がジアステレオマーの混合物として78%の収率で得られた。次に、アリル体37をMeOH-THF混合溶媒中、ヒドリド還元を行い、3’-C-アリルオキセタノシンAの保護体を得た。最後に、脱保護により、3’-C-プロピルオキセタノシンAの合成を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] Unlike Catalyzing Error-Free Bypass of 8-Oxo-dG, DNA Polymerase λ Is Responsible for a Major Part of Fapy-dG-Induced G→T Mutations in Human Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Pande, P.; Haraguchi, K.; Greenberg, M. M.; Basu, A. Y .
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 54 号: 10 ページ: 1859-1862
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.5b00119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Evaluation of Anti-HBV Activity of Hybrid Molecules of Entecavir and Adefovir (2015)
  • 著者名/発表者名: Imoto, S.; Kohgo, S.; Tokuda, R; Kumamoto, H.; Aoki, M.; Amano, M.; Kuwata-Higashi, N.; mitsuya, H.; Haraguchi, K.
  • 雑誌名: Nucleosides, nucleotides & Nucleic Acids 巻: 43
  • 査読あり
• [雑誌論文] KAY-2-41, a novel nucleoside analogue inhibitor of orthopoxviruses in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Duraffour, S.; Drillien, R.; Haraguch, K. Balzarini, J.; van den Oord, J. J.; Andrei, G.; Snoeck, R.
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother. 巻: 58 ページ: 27-37
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unique spectrum of anti-herpesvirus activity and potent in vitroand in vivo efficacy against Epstein-Barr virus mediated by 4’-thiothymidine analogs (2014)
  • 著者名/発表者名: Coen, N.; Duraffour, S; Haraguch, K.; Van den Oord, J. J.; Balzarini, J.; Snoeck, R .; Andrei, G.
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother. 巻: 58 号: 8 ページ: 4328-4340
  • DOI: 10.1128/aac.02825-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 3’,4’-difluoro-3’-deoxyribonucleosides and its evaluation of the biological activities: Discovery of a novel type of anti-HCV agent 3’,4’-difluorocordycepin (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada, H.; Haraguchi, K.; Hotta, K.; Miyaike. T.; Kitagawa, Y.; Tanaka, H.; Kaneda, R.; Abe, H.; Shuto, S.; Mori, K.; Ueda, Y.; Kato, N.; Snoeck, R.; Andrei, G.; Balzarini, Y.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 ページ: 6174-6182
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] From the chemistry of epoxy-sugar nucleosides to the discovery of anti-HIV agent Festinavir (2013)
  • 著者名/発表者名: Haraguch, K; Takeda, S; Kubota, Y; Kumamoto, H; Tanaka, H; Hamasaki, T; Baba, M; Paintsil, E; Cheng, Y.-C.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 19 ページ: 1880-1897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Novel 4’-C-Methyl-1’,3’-dioxolane pyrimidine nucleosides and evaluation of its anti-HIV-1 activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y.; Kaneda, Y.; Haraguch, K. Abe, H.; Shuto, S. J.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 ページ: 10884-10892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tuning efficiency of the 4-exo-trig cyclization by the electronic effect : ring closure of 3, 3-difluoro-4-pentenyl carbon radicals and synthesis of a gem-difluorocyclobutane nucleoside (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kumamoto, Sachiko Kawahigashi, Hiromi Wakabayashi, Tomohiko Nakano, Tomoko Miyaike, Yasuyuki Kitagawa, Hiroshi Abe, Mika Ito. Kazuhiro Haraguchi, Jan Balzarini, Masanori Baba and Hiromichi Tanaka
  • 雑誌名: Chemical Communication 巻: 48 号: 89 ページ: 10993-10995
  • DOI: 10.1039/c2cc35876j
  • 査読あり
• [学会発表] エンテカビルとアデホビルのハイブリッド型化合物：メチレンアシクロヌクレオシド誘導体の合成と抗HBV活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井本修平、向後 悟、徳田 亮、熊本浩樹、青木 学、天野将之、鍬田（東）伸好、満屋裕明、原口一広
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] スピロ[2.4]ヘプタン骨格を有する炭素環ヌクレオシドの合成と抗ウイルス作用の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 熊本浩樹、深野美里、徳田 亮、天野将之、鍬田（東）伸好、原口一広、満屋裕明、福原 潔
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine (EFdA) has an extremely high genetic barrier, persistently exerting highly potent activity against a variety of HIV-1 isolates including EFdA-selected HIV-1 variants (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K.; Takamatsu, Y.; Kohgo, S.; Haraguchi, K.; Delino, N. S.; Chang, S. B.; Das, D.; Li, Z.; Kirby, K. A.; Sarafianos, S. G.; Mitsuya, H.
  • 学会等名: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
  • 発表場所: Seattle, Washington
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] 4’-MODIFIED NUCLEOSIDE ANALOGS: Potent Inhibitors Active against Entecavir-resistant Hepatitis B Virus (HBVETV-RL180M/S202G/M204V) (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu, Y.; Tanaka, Y.; Kohgo, S.; Murakami, S.; Singh, K.; Das, D.; Venzon, D. J.; Amano, M.; Kuwata, N.; Aoki, M.; Delino, N. S.; Hayashi, S.; Takahashi, S.; Haraguchi, K.; Sarafianos, S. G.; Maeda, K.; Mitsuya, H.
  • 学会等名: 4th International Conference on Antiviral Microbial Agents and Chemotherapy
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-09
• [学会発表] ビニルスルホンに対する共役付加および脱硫的スタニル化を利用する3’-置換BCAの合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊本浩樹、川東祥子、若林宏美、中野智彦、宮池朋子、阿部 洋、原口一広、田中博道
  • 学会等名: 日本薬学会１３３年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] gem-ジフルオロシクロブタンヌクレオシドの合成とその抗ウイルス活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊本浩樹、川東祥子、若林宏美、中野智彦、宮池智子、北川康行、阿部洋、伊藤美香、原口一広、Jan Balzalini、馬場昌範、田中博道
  • 学会等名: 第２３回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ビニルスルホンに対する共役付加および脱硫的スタニル化を利用する3’-置換BCAの合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊本浩樹、川東祥子、若林宏美、中野智彦、宮池朋子、阿部 洋、原口一広、田中博道
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Synthesis of 4’-ethynyl-2’-deoxy-4’-thioribonucleosides and discovery of a highly potent and less toxic NRTI (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Haraguchi, H. Shimada, G. Akutsu, K. Kimura, H. Tanaka, T. Mamasaki, M. Baba, E. A. Gullen, G. E. Dutschman, Y.-C. Cheng, J. Balzarini
  • 学会等名: International Conference on Antiviral Research 2012
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] KAY-2-41: A novel nucleoside analog as inhibitor of orthopoxviruses in vitro and in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Duraffour, K. Haraguchi, R. Drillien, K. Yamada, H. Tanaka, R. Snoeck, G Andrei
  • 学会等名: XIX International Poxvirus, Asfavirus and Iridovirus Conference
  • 発表場所: France
• [図書] Frontiers in Clininal Drug Reseach (2015)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Takeda, S.; Kubota, Y.; Kumamoto, H.; Tanaka, H.; Hamasaki, T.; E; Baba, M.; Paintsil, E.; Cheng, Y.-C.; Urata, Y.,
  • 総ページ数: 61
  • 出版者: Bentham Science Publishing