悪性黒色腫における生理活性脂質の抗がん剤耐性調節機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590185
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清島 眞理子 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00171314)
• 研究分担者: 加納 宏行 岐阜大学, 医学系研究科, 准教授 (40566494) ; 坂野 喜子 岐阜大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50116852)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: sphingosine kinase 1 / sphingosine 1-phosphate / FTY720 / melanoma / cisplatin / 悪性黒色腫 / 抗がん剤耐性 / 生理活性物質 / スフィンゴ脂質代謝 / スフィンゴシンキナーゼ / シスプラチン / PI3K / 生理活性脂質

研究成果の概要

スフィンゴ脂質代謝において重要な役目を果たすスフィンゴシンキナーゼ（SK）はS1P合成を制御し、種々のがん細胞で高発現が知られている。そこで、S1P受容体拮抗薬であるFTY720とシスプラチン(CP)との併用効果を悪性黒色腫の抗がん剤耐性株SK-Mel28を用いて検討した。CPとFTY720の併用により細胞死及びアポトーシスが増加した。またSKのアイソザイムであるSK1の発現が低下し、リン酸化(p)-PI3K、p-Akt、p-mTORの発現量が減少した。したがってS1Pを介する系を基にした抗がん治療の可能性が考えられ、そのシグナル伝達は主にPI3K/Akt/mTOR経路が担うことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus-positive Merkel cell carcinoma in a patient with epidermodysplasia verruciformis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, et al. 8名
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 95 号: 1 ページ: 98-99
  • DOI: 10.2340/00015555-1868
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FTY720 and cisplatin synergistically induce the death of cisplatin-resistant melanoma cells through the downregulation of the P13K pathway and the decrease in epidermal growth factor receptor expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka A, et al. 6名
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 34 号: 4 ページ: 1169-1174
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of drebrin, an actin binding protein, in basal cell carcinoma, trichoblastoma and trichoepithelioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Y, et al. 4名
  • 雑誌名: Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ 巻: 29 ページ: 757-766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-γ decreases ceramides with long-chain fatty acids: possible involvement in atopic dermatitis and psoriasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tawada C, et al. 6名
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 134 号: 3 ページ: 712-718
  • DOI: 10.1038/jid.2013.364
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vitro Analysis of the Functional Effects of an NLRP3 G809S Variant with the co-Existence of MEFV Haplotype Variants in Atypical Autoinflammatory Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Ohnishi H, Teramoto T, Matsui E, Murase K, Kanoh H, Kato Z, Kaneko H, Seishima M, Kondo N
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 33 号: 2 ページ: 325-34
  • DOI: 10.1007/s10875-012-9805-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoallergenicity and immunological characterization of the enzyme-treated royal jelly from Apis mellifera (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriyama T, et al. 12名
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 77 ページ: 789-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 plays a role in the upregulation of CD44 expression through extracellular signal-regulated kinase signaling in human colon cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara S, Otsuji Y, Nakamura M, Murakami M, Murate T, Matsunaga T, Kanoh H, Seishima M, Banno Y, Hara A
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 24(5) 号: 5 ページ: 473-83
  • DOI: 10.1097/cad.0b013e32835f705f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant distribution patterns of corneodesmosomal components of tape-stripped corneocytes in atopic dermatitis and related skin conditions (ichthyosis vulgaris, Netherton syndrome and peeling skin syndrome type B). (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa S, Kishibe M, Honma M, Murakami M, Mizuno Y, Suga Y, Seishima M, Ohguchi Y, Akiyama M, Hirose K, Ishida-Yamamoto A, Iizuka H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 72 号: 1 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Location-dependent depth and undermining formation of pressure ulcers (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, et al. 7名
  • 雑誌名: J Tissue Viability 巻: 22 号: 3 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1016/j.jtv.2013.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy of infliximab and granulocyte/monocyte adsorption apheresis for refractory pustular psoriasis with psoriatic arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, et al. 5名
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 93 号: 3 ページ: 364-365
  • DOI: 10.2340/00015555-1463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma possibly originating from a granuloma following vaccination with Bacille Calmette-Guérin (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, et al. 5名
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 23 号: 5 ページ: 706-707
  • DOI: 10.1684/ejd.2013.2137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible role of a septin, SEPT1, in spreading in squamous cell carcinoma DJM-1 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Y, Ito H, Iwamoto I, Morishita R, Kanoh H, Seishima M, Nagata KI.
  • 雑誌名: Biol Chem. 巻: 394 号: 2 ページ: 281-290
  • DOI: 10.1515/hsz-2012-0258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemphigoid nodularis possibly induced by etanercept (2013)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki M, et al. 5名
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 40 号: 7 ページ: 578-579
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 expression is downregulated during differentiation of Friend cells due to decreased c-MYB. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Kobayashi M, Sobue S, Ichihara M, Ito H, Tanaka K, Iwaki S,Fujii S,Ito Y, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Naoe T, Suzuki M, Nakamura M, Banno Y, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta -Molecular Cell Research 巻: 1833 号: 5 ページ: 1006-16
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 expression is downregulated during differentiation of friend cells due to decreased c-MYB (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, et al. 18名
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: 1833 ページ: 1006-1016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reseveratrol reverses remodeling in hearts with large, old myocardial infarctions through enhanced autophagy-activating AMP kinase pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanamori H
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182 号: 4 ページ: 701-7013
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2012.09.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myositis-specific anti-155/140 autoantibodies target transcription intermediary factor 1 family proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Hamaguchi Y, Kaji K, Matsushita T, Ichimura Y, Kodera M, Ishiguro N, Ueda-Hayakawa I, Asano Y, Ogawa F, Fujikawa K, Miyagi T, Mabuchi E, Hirose K, Akimoto N, Hatta N, Tsutsui K, Higashi A, Igarashi A, Seishima M, Hasegawa M, Takehara K
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64(2) 号: 2 ページ: 513-22
  • DOI: 10.1002/art.33403
  • 査読あり
• [雑誌論文] MBTPS2 mutation causes BRESEK/BRESHECK syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naiki M, Mizuno S, Yamada K, Yamada Y, Kimura R, Oshiro M, Okamoto N, Makita Y, Seishima M, Wakamatsu N
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 158A 号: 1 ページ: 97-102
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal-dominant chronic mucocutaneous candidiasis with STAT1-mutation can be (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori T, et al. 11名
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 32 号: 6 ページ: 1213-1220
  • DOI: 10.1007/s10875-012-9744-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the overlying epidermis of multicentric reticulohistiocytosis lesions : a case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwata H, et al. 4名
  • 雑誌名: Int J Dermatol 巻: 51 号: 4 ページ: 492-494
  • DOI: 10.1111/j.1365-4632.2010.04573.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of NLRP3 variants in Japanese cryopyrin-associated periodic syndrome patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., T. Teramoto, H. Iwata, Z. Kato, T. Kimura, K. Kubota, R. Nishikomori, H. Kaneko, M. Seishima, and N. Kondo
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 32 号: 2 ページ: 221-9
  • DOI: 10.1007/s10875-011-9629-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rickettsia africae infection in a Japanese traveller with many tick bites. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 92 号: 4 ページ: 443-444
  • DOI: 10.2340/00015555-1313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three siblings with systemic lupus erythematosus (2012)
  • 著者名/発表者名: Shu E, et al. 6名
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39 号: 2 ページ: 164-167
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01333.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary localized cutaneous nodular amyloidosis that appeared in a patient with severe atopic dermatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, et al. 4名
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39 号: 3 ページ: 312-314
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01247.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adsorptive depletion of CD14(＋) CD16(＋) proinflammatory monocyte phenotype in patients with generalized pustular psoriasis: clinical efficacy and effects on cytokines (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, et al 6名
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 16 号: 5 ページ: 436-444
  • DOI: 10.1111/j.1744-9987.2012.01108.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-course of the change in the titre of antibodies against type VII collagen in a patient with epidermolysis bullosa acquisita (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato M, et al. 7名
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 92 号: 6 ページ: 693-694
  • DOI: 10.2340/00015555-1339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell biological characterization of a multidomain adaptor protein, ArgBP2, in epithelial NMuMG cells, and identification of a novel short isoform. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murase K, Ito H, Kanoh H, Sudo K, Iwamoto I, Morishita R, Soubeyran P, Seishima M, Nagata K.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 45 号: 1 ページ: 22-28
  • DOI: 10.1007/s00795-010-0537-9
  • NAID: 10030573597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult-onset Still’s disease with dermatomyositis-like eruption (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, et al. 9名
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39 号: 11 ページ: 958-960
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2012.01549.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of neutral sphingomyelinase 2 in all-trans retinoic acid-treated human breast cancer cell line, MCF-7. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 151 号: 6 ページ: 599-610
  • DOI: 10.1093/jb/mvs037
  • 査読あり
• [学会発表] FTY720 and cisplatin induce cell death of cisplatin-resistant melanoma cells through P13K pathway and decrease in EGFR expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka A, Fujine E, Kanoh H, Banno Y, Seishima M
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [学会発表] シスプラチン耐性悪性黒色腫におけるS1P受容体を介するシグナル伝達経路 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石塚麻子 藤根悦子 坂野喜子 加納宏行 清島眞理子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Merkel cell polyomavirus-positive Merkel cell carcinoma in a patient with epidermodysplasia verruciformis (2014)
  • 著者名/発表者名: Seishima M, Mizuno Y, Kato G, Shu E
  • 学会等名: 11th Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] 抗癌剤耐性悪性黒色株におけるS1P受容体を介するシグナル伝達経路 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石塚麻子 藤根悦子 坂野喜子 加納宏行 清島眞理子
  • 学会等名: 第113回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-01
• [学会発表] 悪性黒色腫細胞株における、抗癌剤とS1P受容体アンタゴニストFTY720の併用効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石塚麻子 藤根悦子 加納宏行 坂野喜子 清島眞理子
  • 学会等名: 第29回日本皮膚悪性腫瘍学会
  • 発表場所: 甲府
• [学会発表] Combination effect of antineoplastic drugs and S1P receptor antagonist FTY720 in malignant melanoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 石塚麻子 藤根悦子 加納宏行 坂野喜子 清島眞理子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Synergistic effects of sphingosine kinase 1 inhibitors and anti-neoplastic agents on melanoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito M, Kato A, Miyazaki T, Ishitsuka A, Fujine E, Banno Y, Seishima M
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 那覇