抗ＨＩＶ薬剤の組み合わせにおける理論的裏付けのための新たな試み

• 研究課題/領域番号: 24590199
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 国立感染症研究所 (2012, 2014); 東京大学 (2013)
• 研究代表者: 原田 恵嘉 国立感染症研究所, その他部局等, 主任研究官 (30508643)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HIV / AIDS / 抗HIV療法 / 薬剤耐性 / 耐性誘導 / 臨床分離株

研究成果の概要

本研究は、臨床分離HIVライブラリーを用いた「多剤in vitro耐性誘導」システムを構築することを主目的として行った。その基盤データを収集する過程で、ウイルスエンベロープ蛋白を標的とする阻害剤を中心に、一方の抗HIV剤に対する耐性変異が、他方の抗HIV剤の感受性に寄与する新たな組み合わせを明らかにすることが出来た。他方、樹立した「多剤in vitro耐性誘導」を各阻害剤の組み合わせで行ったところ、耐性獲得の遅延などをはじめとする有用な知見が得られ、耐性機序の理論的裏付けに基づいた新しい薬剤の組み合わせが示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of maraviroc-resistant and low-CCR5- adapted mutations induced by in vitro passage on sensitivity to anti-envelope neutralizing antibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Yoko Kawanami, Shuzo Matsushita.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 95 号: 8 ページ: 1816-1826
  • DOI: 10.1099/vir.0.062885-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitors: Pharmacokinetics (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, C., Narumi, T., Otsuki, H., Hirota, Y., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Ohashi, N., Nomura, W., Miura, T., Igarashi, T., Matsuhita, S., Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 24 ページ: 7884-7889
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 8 号: 9 ページ: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of antiretroviral pressure on selection of primary human immunodeficiency virus type 1 envelope sequences in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Kazuhisa Yoshimura, Aki Yamaguchi, Samatchaya Boonchawalit, Keisuke Yusa, Shuzo Matsushita.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 94 号: 5 ページ: 933-943
  • DOI: 10.1099/vir.0.047167-0
  • 査読あり
• [学会発表] Mutations at the bottom of the Phe43 cavity are responsible for cross-resistance to NBD analogues. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Yu Irahara, Samatchaya Boonchawalit, Mai Goryo, Hirokazu Tamamura, Tetsuro Matano, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 22th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015)
  • 発表場所: Seattle, WA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] CD4類似低分子化合物 (CD4MCs) とgp120. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉
  • 学会等名: 第28回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] CD4類似低分子化合物誘導体 (CD4MCs) の耐性プロファイルと分子動力学的機構解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 横山勝, Samatchaya Boonchawalit, 佐藤裕徳, 松下修三, 吉村和久.
  • 学会等名: 第62回 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Resistance Profile of CD4 Mimic Small Compounds (CD4MCs) and the Structure Analysis by Molecular Dynamic (MD) Simulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Masaru Yokoyama, Samatchaya Boonchawalit, Hironori Sato, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: HIV Research for Prevention 2014
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
• [学会発表] Impact of maraviroc (MVC)-resistant mutations in the C1 and C4 regions of gp120 on sensitivity to antibody-mediated neutralization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 15th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] Impact of Maraviroc (MVC)-resistant mutations in C1 and C4 regions of gp120 on sensitivity to antibody-mediated neutralization. (2014)
  • 著者名/発表者名: amatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 20th International AIDS Conference Melbourne
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-25
• [学会発表] 新規エントリー阻害剤の組み合わせによる抗ウイルス効果と耐性変異の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉.
  • 学会等名: 第17回 日本レトロウイルス研究会 夏期セミナー
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-05
• [学会発表] 新規エントリー阻害剤の組み合わせによる抗ウイルス効果と耐性変異の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 横山勝, Samatchaya Boonchawalit, 佐藤裕徳, 松下修三, 吉村和久.
  • 学会等名: 第16回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-14
• [学会発表] Impact of CD4 mimetics-resistant mutations on susceptibilities to anti-Env nMAbs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Tetsuo Narumi, Hirokazu Tamamura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 21th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2014)
  • 発表場所: Boston, MA, U.S.A.
• [学会発表] バルクおよびクローンウイルスを用いたCD4類似低分子化合物誘導体に対するin vitro 耐性ウイルス誘導. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 鳴海哲夫, Samatchaya Boonchawalit, 玉村啓和, 松下修三, 吉村和久.
  • 学会等名: 第27回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 抗V3抗体および低分子CD4ミミック曝露後投与によるアカゲザルでのSHIV複製抑制. (2013)
  • 著者名/発表者名: 大附寛幸,丸田泰広,橋本智恵,鳴海哲夫,廣田雄樹, 原田恵嘉, 三浦智行, 吉村和久,玉村啓和,松下修三, 五十嵐樹彦.
  • 学会等名: 第27回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Analysis of relationships between Maraviroc (MVC) resistant mutations and sensitivity to antibody-mediated neutralization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, 原田恵嘉, 松下修三, 吉村和久.
  • 学会等名: 第27回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 細胞内ドメイン欠損Envを有するHV/SIV粒子の作製. (2013)
  • 著者名/発表者名: 五領舞衣, 原田恵嘉, 石井洋, 吉村和久, 俣野哲朗.
  • 学会等名: 第27回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] インテグラーゼ阻害剤ラルテグラビルがMVC耐性HIV-1 Env領域に与える影響. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, Samatchaya Boonchawalit, 松下修三, 吉村和久.
  • 学会等名: 第61回 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] In vitro selection of bifunctional CD4 mimic small compounds (NBD analogues) using bulk and cloned primary isolates. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Tetsuo Narumi, Hirokazu Tamamura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar, Kumamoto
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
• [学会発表] Analysis of relationships between Maraviroc (MVC) resistant mutations and sensitivity to antibody-mediated neutralization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar, Kumamoto
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
• [学会発表] Analysis of interaction between gp120 and CD4 mimic small compounds that enhance the activity of anti-HIV neutralizing antibodies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: AIDS Vaccine 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Characterization of highly neutralizing antibody sensitive HIV-1 gp120 induced under high concentrations of maraviroc (MVC) in vitro. AIDS Vaccine 2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: AIDS Vaccine 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] In vitro selection of bifunctional CD4 mimic small compounds (NBD analogues) using bulk and cloned primary isolates. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, Samatchaya Boonchawalit, 松下修三, 吉村和久.
  • 学会等名: 第15回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Impact od deletion in cytoplasmic tail on Env incorporation into HIV/SIV particles. (2013)
  • 著者名/発表者名: 五領舞衣, 原田恵嘉, 石井洋,俣野哲朗, 吉村和久.
  • 学会等名: 第15回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] バルクおよびクローンウイルスを用いたCD4類似低分子化合物の耐性誘導. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉.
  • 学会等名: 第16回 日本レトロウイルス研究会 夏期セミナー
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] CD4 Mimic Small Compounds, NBD-556 and Its Analogues Bind at 3 Amino Acid Positions in the gp120 CD4 Cavity (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Tetsuo Narumi, Hirokazu Tamamura, Shuzo Matsushita, and Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI)
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [学会発表] Impact of Maraviroc-resistant and Low CCR5-adapted Mutations Induced in vitro Passage on Sensitivity to Anti-Env Neutralizing Antibodies (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, and Shuzo Matsushita
  • 学会等名: 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI)
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [学会発表] R5臨床分離株を用いたCD4類似低分子化合物誘導体に対するin vitro 耐性ウイルス誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、鳴海哲夫、玉村啓和、松下修三、吉村和久
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] In vitro induction of ten CD4 mimic small compounds, NBD-556 and its analogues, resistant variants using primary R5 HIV-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Hiroshi Arai, Tetsuo Narumi, Hirokazu Tamamura, Shuzo Matsushita, and Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 19th International AIDS Conference.
  • 発表場所: Washington, D.C., U.S.A.
• [学会発表] CD4類似低分子化合物の耐性機序および結合部位の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 恵嘉
  • 学会等名: 第15回 SUMMER RETROVIRUS CONFERENCE
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] HIV-1におけるCD4類似低分子化合物に対する耐性機序および結合部位の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 恵嘉
  • 学会等名: 第9回ウイルス学キャンプ in 湯河原
  • 発表場所: 静岡県熱海市
• [学会発表] R5臨床分離株を用いた10種のCD4類似低分子化合物に対するin vitro 耐性ウイルス誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 恵嘉
  • 学会等名: 第14回白馬シンポジウム
  • 発表場所: 京都市