新規神経変性疾患治療薬の体内動態から見た有効で安全な個別化薬物投与設計の提案

• 研究課題/領域番号: 24590211
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: P450 / 向精神薬 / 相互作用 / 酵素誘導 / 遺伝子多型 / CYP3A5 / 薬物代謝酵素 / CYP2D6 / HepaRG / 抗精神薬 / P4503A4*22 / アレル頻度 / 抗うつ薬 / アルツハイマー治療薬 / HPLC / P4502D6

研究成果の概要

向精神薬服用患者は治療効果向上のために併用される薬物の種類と数は多岐に渡り、現在相互作用の点で見直しが必要になっている。薬物血中濃度は特に治療効果へ影響することからその変動要因として、代謝酵素の遺伝子多型の関与について対象薬剤投与患者78例の解析情報をもとに検討を行った。その結果、多くの場合遺伝子多型は薬物血中濃度の変動要因の1つにはなるが、限定されたものであり、いくつかの変異が相互に関連することで影響が認められることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of cytochrome P450 2D6 and 3A5 genotypes and possible coadministered medicines on the metabolic clearance of antidepressant mirtazapine in Japanese patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okubo M, Murayama N, Miura J, Chiba Y, Yamazaki H.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 93 号: 1 ページ: 104-109
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2014.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human HepaRG Cells can be Cultured in Hanging-Drop Plates for Cytochrome P450 Induction and Function Assays. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murayama N, Usui T, Slawny N, Chesne; C, Yamazaki H.
  • 雑誌名: Drug Metab Lett 巻: 42 号: 9 ページ: 111-112
  • DOI: 10.1124/dmd.114.059220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regioselective hydroxylation of steroid hormones by human cytochromes P450. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niwa T, Murayama N, Imagawa Y, Yamazaki H.
  • 雑誌名: Drug Metab Rev. 巻: 13 ページ: 1-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of 23 lots of commercially available cryopreserved hepatocytes for induction assays of human cytochromes p450 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yajima K, Uno Y, Murayama N, Uehara S, Shimizu M, Nakamura C, Iwasaki K, Utoh M, Yamazaki H
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 42 号: 5 ページ: 867-871
  • DOI: 10.1124/dmd.113.056804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide increases human hepatic cytochrome P450 3A enzymes by direct activation of pregnane X receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., van Beuningen, R., Suemizu, H., Guguen-Guillouzo, C., Shibata, N., Yajima, K., Utoh, M., Shimizu, M., Chesne, C., Nakamura, M., Guengerich, F. P., Houtman, R., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol 巻: 27 号: 2 ページ: 304-307
  • DOI: 10.1021/tx4004374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic activation of polycyclic aromatic hydrocarbons and aryl and heterocyclic amines by human cytochromes P450 2A13 and 2A6 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Murayama N, Yamazaki H, Tanaka K, Takenaka S, Komori M, Kim D, Guengerich FP
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol. 巻: 26 号: 4 ページ: 529-537
  • DOI: 10.1021/tx3004906
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP3A4 intron 6 C>T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Okubo M, Murayama N, Shimizu M, Shimada T, Guengerich FP, Yamazaki H
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 38 ページ: 349-354
  • NAID: 10031158900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monkey liver cytochrome P450 2C9 is involved in caffeine 7-N-demethylation to form theophylline (2013)
  • 著者名/発表者名: Utoh M, Murayama N, Uno Y, Onose Y, Hosaka S, Fujino H, Shimizu M, Iwasaki K, Yamazaki H
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 43 号: 12 ページ: 1037-1042
  • DOI: 10.3109/00498254.2013.793874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of microsomal glutathione S-transferases MGST1, MGST2, and MGST3 in cynomolgus macaque (2013)
  • 著者名/発表者名: Uno Y, Murayama N, Kunori M, Yamazaki H.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 41 号: 9 ページ: 1621-1625
  • DOI: 10.1124/dmd.113.052977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic identification and characterization of glutathione S-transferases in cynomolgus macaque (2013)
  • 著者名/発表者名: Uno Y, Murayama N, Kunori M, Yamazaki H
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 86 号: 5 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2013.06.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo drug interactions of the teratogen thalidomide with midazolam: Heterotropic cooperativity of human cytochrome P450 in humanized TK-NOG mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Murayama, N., Utoh, M., Shibata, N., Nakamura, M., and Guengerich, F. P.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 巻: 26 号: 3 ページ: 486-489
  • DOI: 10.1021/tx400008g
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>CYP2C76</i> Non-synonymous Variants in Cynomolgus and Rhesus Macaques (2012)
  • 著者名/発表者名: Uehara S, Murayama N, Yamazaki H, Uno Y
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 27 号: 3 ページ: 344-348
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-11-NT-118
  • NAID: 130004463249
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rapid multiplex PCR assay that can reliably discriminate the cytochrome P450 2D6 whole-gene deletion allele from 2D6*10 alleles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okubo, M., Murayama, N., Miura, J., Shimizu, M., and Yamazakik, H
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 413 号: 19-20 ページ: 1675-1677
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monkey liver cytochrome P450 2C19 is involved in R- and S-warfarin 7-hydroxylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, Y., Uno, Y., Murayama, N., Fujino, H., Shukuya, M., Iwasaki, K., Shimizu, M., Utoh, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 84 号: 12 ページ: 1691-1695
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2012.09.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous pharmacokinetics assessment of caffeine, warfarin, omeprazole, metoprolol, and midazolam intravenously or orally administered to Microminipigs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, Toda A, Iwasaki K, Kusumoto S, Takehara H, Shimizu M, Murayama N, Izumi H, Utoh M, Yamazaki H.
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 37 ページ: 1157-116
  • NAID: 10031126020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of Diverse Environmental Chemicals with Human Cytochromes P450 2A13, 2A6, and 1B1 and Enzyme Inhibition (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Kim D, Murayama N, Tanaka K, Takenaka S, Nagy LD, Folkman LM, Foroozesh MK, Komori M, Yamazaki H, Guengerich FP
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol. 巻: 26 号: 4 ページ: 517-523
  • DOI: 10.1021/tx300492j
  • 査読あり
• [学会発表] 抗精神病薬リスペリドン投与日本人患者における血漿中薬物濃度の個人差 (2015)
  • 著者名/発表者名: ○大久保真穂1、村山典恵1、森田翔子1、森亜沙美1、倉林優貴1、秋元洋一2、後藤晶子2、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第135 回年会
  • 発表場所: 神戸学院大学,兵庫医療大学(神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-29
• [学会発表] 抗精神病薬オランザピン投与日本人患者における血漿中薬物濃度の個人差 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大久保真穂、成田桃子、村山典恵、森田翔子、中村浩也、清水万紀子、秋元洋一、後藤晶子、○山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第135 回年会
  • 発表場所: 神戸学院大学,兵庫医療大学(神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-29
• [学会発表] サリドマイドによるヒトP450酵素自己誘導機構の要因 (2015)
  • 著者名/発表者名: ○村山典恵、矢島加奈子、柴田哲男、鵜藤雅裕、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第135 回年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、兵庫医療大学(神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-29
• [学会発表] Roles of Auto-Induction of Human P450 3A Enzymes Involved in The Teratogenicity of Thalidomide (2014)
  • 著者名/発表者名: ○Norie Murayama, Hiroshi Suemizu , Christophe Chesné, Norio Shibata,F. Peter Guengerich, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco, San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] Effects of CYP2D6 and CYP3A5 genotypes and co-administrated drugs on the metabolic clearance of antidepressant mirtazapine (2014)
  • 著者名/発表者名: ○Maho Okubo, Norie Murayama, Jun Miura, Yasuji Chiba and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco, San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] サリドマイドは核内レセプターを介してヒト肝薬物代謝酵素を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、矢島加奈子、Christophe Chesné、Rene Houtman、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 黒髪キャンパス、他 （熊本市）
• [学会発表] 抗うつ薬ミルタザピンの代謝消失に影響を与える因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大久保真穂、村山典恵、三浦淳、千葉泰二、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 黒髪キャンパス、他 （熊本市）
• [学会発表] Function of Thalidomide for Potential Inducer of Drug Metabolizing Enzymes in Human Livers (2013)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Hiroshi Suemizu, Kanako Yajima, Masahiro Utoh, Christiane Guguen-Guillouzo, Christophe Chesné, René Houtman, Rinie van Beuningen, Norio Shibata, Masato Nakamura, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 10th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Westin Harbour Castle Hotel (Tronto, Canada)
• [学会発表] Function of Thalidomide for Potential Inducer of Drug Metabolizing Enzymes in Human Livers (2013)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Hiroshi Suemizu, Kanako Yajima, Masahiro Utoh, Masato Nakamura, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 28th JSSX Annual Metting
  • 発表場所: タワーホール船堀 （江戸川区）
• [学会発表] ヒト及びサル肝P450に認められるワルファリン代謝の立体選択性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、宇野泰広、細井祥生、岩崎一秀、清水万紀子、鵜藤雅裕、山崎浩史
  • 学会等名: 日本学学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] P4503A4タンパク発現量および薬物代謝酵素活性におよぼすCYP3A4:22遺伝子多型の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大久保真穂、村山典恵、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本学学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] Induction of cytochrome P450 3A enzymes by thalidomide in human hepatic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Kanako Yajima Masahiro Utho, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: JSSX
  • 発表場所: タワーホール船堀(千葉)
• [備考] 昭和薬科大学薬物動態学研究室
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html
• [備考] 薬物動態学研究室
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html
• [備考] 昭和薬科大学薬物動態学研究室
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/2011/04/post.html