多発性骨髄腫における抗癌剤耐性機序の解明とシグナル伝達阻害薬を用いた耐性克服

• 研究課題/領域番号: 24590224
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 升三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
• 連携研究者: 椿 正寛 近畿大学, 薬学部, 講師 (30434856)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 抗癌剤耐性 / 分子標的薬 / 多発性骨髄腫 / CAM-DR

研究成果の概要

ヒト多発性骨髄腫細胞において種々の抗癌剤耐性株を樹立し、耐性獲得機序の解析を行い、Src活性化に基づくMDR1、Survivinの過剰発現及びBimの発現低下が関与することを見出した。さらに、Srcを阻害する分子標的薬によりMDR1、Survivinの発現低下、Bimの発現上昇を介して抗癌剤耐性を克服することを明らかにした。以上の結果は、臨床における抗癌剤耐性多発性骨髄腫出現時における治療に貢献できる可能性が考えられる。
なお、本研究成果は発表論文の項にの8報に公表済みである。

研究成果

• [雑誌論文] PKC/MEK inhibitors suppress oxaliplatin-induced neuropathy and potentiate the antitumor effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Tani T, Shimaoka H, Suzuyama N, Sakamoto K, Fujita A, Ogawa N, Itoh T, Imano M, Funakami Y, Ichida S, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: In press 号: 1 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1002/ijc.29367
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of survivin via activation of ERK1/2, Akt, and NF-κB plays a central role in vincristine resistance in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Ogawa N, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Ishizaka T, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 39 号: 4 ページ: 445-52
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.01.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bisphosphonates and statins inhibit expression and secretion of MIP-1α via suppression of Ras/MEK/ERK/AML-1A and Ras/PI3K/Akt/AML-1A pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Mashimo K, Fujiwara D, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res. 巻: 5 ページ: 168-79
• [雑誌論文] Dimethyl fumarate induces apoptosis of hematopoietic tumor cells via inhibition of NF-κB nuclear translocation and down-regulation of Bcl-xL and XIAP. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Ogawa N, Takeda T, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 68 号: 8 ページ: 999-1005
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2014.09.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] By inhibiting Src, verapamil and dasatinib overcome multidrug resistance via increased expression of Bim and decreased expressions of MDR1 and survivin in human multidrug-resistant myeloma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Komai M, Itoh T, Imano M, Sakamoto K, Shimaoka H, Takeda T, Ogawa N, Mashimo K, Fujiwara D, Mukai J, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 38 号: 1 ページ: 120-130
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2013.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit RANKL- and M-CSF-induced osteoclast formation through the inhibition of ERK1/2 and Akt activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Komai M, Itoh T, Imano M, Sakamoto K, Shimaoka H, Takeda T, Ogawa N, Mashimo K, Fujiwara D, Mukai J, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: J Biomed Sci. 巻: 21 号: 1 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1186/1423-0127-21-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the tumour necrosis factor-alpha autocrine loop enhances the sensitivity of multiple myeloma cells to anticancer drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Komai M, Itoh T, Imano M, Sakamoto K, Shimaoka H, Ogawa N, Mashimo K, Fujiwara D, Takeda T, Mukai J, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 47 号: 17 ページ: 3708-17
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2013.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of MDR1 and survivin, and decreased Bim expression mediate multidrug-resistance in multiple myeloma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Satou T, Itoh T, Imano M, Komai M, Nishinobo M, Yamashita M, Yanae M, Yamazoe Y, Nishida S.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 36 号: 10 ページ: 1315-1322
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.07.003
  • 査読あり
• [学会発表] Bisphospohnates及びstatinsによる多発性骨髄腫でのMIP-1α分泌抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜里沙、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、石坂 敏彦、西田 升三
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸（神戸学院大学）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 多発性骨髄腫での薬剤排泄トランスポーターとアポトーシス調節因子の発現調節を介した抗がん剤耐性機序の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都（京都薬科大学）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 造血器腫瘍でのインテグリンを介した抗がん剤耐性機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田 絵美、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都（京都薬科大学）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] DMF によるNF-κB 阻害を介した造血器腫瘍でのアポトーシス誘導効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋口 りえ、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都（京都薬科大学）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Src 阻害に基づく抗がん剤耐性多発性骨髄腫での耐性克服効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 亜梨沙、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] RANK/RANKLによるシグナル伝達因子活性化を介した多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序. (2014)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜里沙、眞下 恵次、藤原 大一郎、阪口 勝彦、西田 升三.
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 宮城（仙台市情報・産業プラザ(AER) ホテルメトロポリタン仙台 TKPガーデンシティ仙台）
  • 年月日: 2014-06-27
• [学会発表] 多発性骨髄腫での抗がん剤多剤耐性獲得機序. (2013)
  • 著者名/発表者名: 駒居 真紀子、椿 正寛、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] MDR1及びsurvivinの過剰発現とBimの発現低下を介した多発性骨髄腫での多剤耐性獲得機序. (2012)
  • 著者名/発表者名: 駒居 真紀子、椿 正寛、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 小倉
• [学会発表] Overexpression of MDR1 and survivin, and decreased Bim expression mediate multidrug-resistance in multiple myeloma. (2012)
  • 著者名/発表者名: 駒居 真紀子、椿 正寛、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 多発性骨髄腫における多剤耐性獲得因子の検討.
  • 著者名/発表者名: 駒居 真紀子、椿 正寛、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、向井 淳治、阪口 勝彦、西田 升三.
  • 学会等名: 第60回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 大阪大学吹田キャンパス（大阪府吹田市）
• [学会発表] RANK/RANKLによる多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序.
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、駒居 真紀子、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
• [学会発表] シグナル伝達因子活性化による多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序.
  • 著者名/発表者名: 駒居 真紀子、椿 正寛、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、向井 淳治、西田 升三.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] TNF-alphaオートクライン阻害による抗がん剤殺細胞作用増強効果.
  • 著者名/発表者名: 西田 升三、椿 正寛、駒居 真紀子、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、向井 淳治.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] Src阻害を介した多発性骨髄腫での抗がん剤耐性克服機序.
  • 著者名/発表者名: 小野 優里、椿 正寛、駒居 真紀子、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、向井 淳治、阪口 勝彦、西田 升三.
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 同志社女子大学京田辺キャンパス（京都府京田辺市）