ＴＲＰＭ２の新規活性化機構とその機能異常が導く細胞死の解明

• 研究課題/領域番号: 24590275
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 沼田 朋大 京都大学, 地球環境学堂, 助教 (20455223)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: TRPM2 / TRP / イオンチャネル / 細胞容積調節 / てんかん / ＴＲＰ / パッチクランプ / CD38 / ＥＦＨＣ１ / 国際情報交換 / EFHC1

研究成果の概要

免疫に深く関わることがよく知られているTRPM2たんぱく質は、活性酸素刺激によって活性化されるが、活性化機構に関わる報告は、全く知られていない。本研究では、TRPM2に結合し、活性を調節する2種類のたんぱく質を発見した。一つは、高浸透圧刺激を与えた際にCD38と協調して活性化し、細胞容積調節に関与すること、もう一つは、てんかんに深く関わるたんぱく質であるEFHC1がTRPM2の活性を増強することを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Compromised maturation of GABAergic inhibition underlies abnormal network activity in the hippocampus of epileptic Ca2+ channel mutant mice, tottering. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A, Miki T, Shimono K, Oka H, Numata T, Kiyonaka S, Matsushita K, Ogura H, Niidome T, Noebels JL, Wakamori M, Imoto K, Mori Y
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 467 号: 4 ページ: 737-752
  • DOI: 10.1007/s00424-014-1555-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transnitrosylation directs TRPA1 selectivity in N-nitrosamine activators. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kozai D, Kabasawa Y, Ebert M, Kiyonaka S ; Finnan, Otani Y, Numata T, Takahashi N, Mori Y, Ohwada T.
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 85 号: 1 ページ: 175-185
  • DOI: 10.1124/mol.113.088864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temperature sensitivity of acid-sensitive outwardly rectifying (ASOR) anion channels in cortical neurons is involved in hypothermic neuroprotection against acidotoxic necrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato-Numata K, Numata T, Okada Y
  • 雑誌名: Channels (Austin) 巻: 8 号: 3 ページ: 278-283
  • DOI: 10.4161/chan.27748
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transient receptor potential melastatin 2 protects mice against polymicrobial sepsis by enhancing bacterial clearance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Qian X, Numata T, Zhang K, Li C, Hou J, Mori Y & Fang X
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 121 号: 2 ページ: 336-351
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000000275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temperature sensitivity of acid-sensitive outwardly rectifying (ASOR) anion channels in cortical neurons is involved in hypothermic neuroprotection against acidotoxic necrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato-Numata K, Numata T, Okada Y.
  • 雑誌名: Channels (Austin) 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid-sensitive outwardly rectifying (ASOR) anion channels in human epithelial cells are highly sensitive to temperature and independent of ClC-3. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato-Numata K, Numata T, Okada T, Okada Y.
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 465 号: 11 ページ: 1535-1543
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1296-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel HCN2 mutation contributes to febrile seizures by shifting the channel's kinetics in a temperature-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakamura, Xiuyu Shi, Tomohiro Numata, Yasuo Mori, Ryuji Inoue, Christoph Lossin, Tallie Z. Baram, Shinichi Hirose
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(12) 号: 12 ページ: e80376-e80376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080376
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRP channels as sensors of oxygen availability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Ogawa N, Takahashi N, Mori Y
  • 雑誌名: Pflügers Archiv – European Journal of Physiology 巻: 465 号: 8 ページ: 1075-1085
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1237-9
  • NAID: 120005474466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting TRPs in neurodegenerative disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Numata T, Mori Y.
  • 雑誌名: Curr Top Med Chem. 巻: 13 号: 3 ページ: 322-334
  • DOI: 10.2174/1568026611313030009
  • NAID: 120005474465
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRP channels as sensors of oxygen availability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Ogawa N, Takahashi N, Mori Y
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: -
  • NAID: 120005474466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting TRPs in neurodegenerative disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Numata T, Mori Y
  • 雑誌名: Curr Top Med Chem. 巻: -
  • NAID: 120005474465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvements of the ABC protein ABCF2 and α-actinin-4 in regulation of cell volume and anion channels in human epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ando-Akatsuka Y., Shimizu T., Numata T. & Okada Y.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 227 号: 10 ページ: 3498-3510
  • DOI: 10.1002/jcp.24050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utilization of Photo induced Charge-Separated State of Donor-Acceptor Linked Molecules for Regulation of Cell Membrane Potential and Ion Transport (2012)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Murakami T, Kawashima F, Morone N, Heuser JE, Takano Y, Ohkubo K, Fukuzumi S, Mori Y, Imahori H
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 134 号: 14 ページ: 6092-6095
  • DOI: 10.1021/ja3007275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active zone protein Bassoon co-localizes with presynaptic calcium channel, modifies channel function, and recovers from aging related loss by exercise. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimune H, Numata T, Chen J, Aoki Y, Wang Y, Starr MP, Mori Y, Stanford JA
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: e38029-e38029
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038029
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DC splice-variant of TRPM2 is thehypertonicity-induced cation channel(HICC) in HeLa cells, and the ecto-enzymeCD38 mediates its activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato K, Christmann J, Marx R, Mori Y, Okada Y & Wehner F.
  • 雑誌名: J. Physiol. 巻: (in press) 号: 5 ページ: 220947-220947
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.220947
  • 査読あり
• [雑誌論文] The juvenile myoclonicepilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Katano M, Aguan K, Hara Y, Yamamoto S, Miki T, Sawamura S, Suzuki T, Yamakawa K & Mori Y
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: (in press) 号: 2 ページ: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2011.12.011
  • 査読あり
• [学会発表] TRPM2の細菌クリアランス促進による敗血症に対する保護効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、銭 小偉、井上 隆司、方 向明、森 泰生
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 酸感受性外向整流性アニオンチャネル（ASOR）における温度感受性と新阻害剤の探究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤(沼田)かお理、沼田朋大、 岡田泰伸
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] 神経細胞酸毒性死防御における酸感受性アニオンチャネル制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大
  • 学会等名: 福岡薬理・生理系研究会
  • 発表場所: 福岡大学（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-12-09
• [学会発表] 虚血・再灌流傷害因子TRPM2の心臓における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、清水 俊一、井上 隆司、森 泰生
  • 学会等名: 日本循環薬理学会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形県山形市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] TRPM2の細菌クリアランス促進による敗血症に対する保護作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、XiaoWei Qian 、Yasuo Mori、XiangMing Fang
  • 学会等名: 西日本生理学会
  • 発表場所: 琉球大学 研究者交流施設50周年記念館（沖縄県中頭郡）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 神経系の新規酸素受容体 (2014)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、森 泰生
  • 学会等名: 日本神経科学会学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac TRPM2 aggravate ischemia reperfusion injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Shimizu S, Mori Y
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性熱性けいれんにて発見されたHCNチャネル遺伝子変異の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス
• [学会発表] Volume-related ion channels involved in cell survival-death switching. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada, Y., Sato-Numata, K., Numata, T., Wehner, F., Shimizu, T., Sakai, H., Akita, T., Okada, T.
  • 学会等名: Bulletin of Siberian Medicine－10th International Congress：Cell Volume Regulation: Novel Therapeutic Targets & Pharmacological Approaches (CVR2013)
  • 発表場所: Moscow, Russia
  • 招待講演
• [学会発表] TRPP3 is a voltage dependent non-selective cation channel (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Yamada K, Hirose S, Mori Y
  • 学会等名: The 2nd HD physiology international symposium
  • 発表場所: 丸の内 MY PLAZA HALL
• [学会発表] 糖尿病性腎症におけるN型カルシウムチャネルの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野祥子、向山政志、横井秀基、笠原正登、森 潔、藤倉純二、桑原宏一郎、内藤雅喜、桒原孝成、今牧博貴、石井輝、古賀健一、沼田 朋大、菅原照、森 泰生、中尾一和
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] N型Caチャネルノックアウトマウスを用いた糖尿病性腎症におけるN型Caチャネルの意義の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野祥子、横井秀基、笠原正登、森 潔、桑原宏一郎、藤倉純二、内藤雅喜、桒原孝成、今牧博貴、石井輝、古賀健一、沼田 朋大、菅原照、森 泰生、中尾一和、向山政志
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 熱性けいれん患者において発見されたHCN2変異遺伝子の生理的温度付近における機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京
• [学会発表] The deltaC splice-variant of TRPM2 is the hypertonicity-induced cation channel (HICC) in HeLa cells, and the ecto-enzyme CD38 mediates its activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato K, Christmann J, Marx R, Mori Y, Okada Y, Wehner F
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京
• [学会発表] Cysteine-mediated oxidation activates TRP channels (2012)
  • 著者名/発表者名: Numata T
  • 学会等名: 4th International Congress on Cell Membranes and Oxidative Stress: Focus on Calcium Signaling and TRP Channels
  • 発表場所: Isparta, Turkey
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of novel biomarkers for vascular complications associated with autosomal dominant polycystic kidney disease using patient-specific iPSCs (2012)
  • 著者名/発表者名: Osafune K, Taura D, Shiota F, Sone M, Numata T, Toyoda T, Ameku T, Asaka I, Muso E, Mori Y, Koizumi A, Nakao K, Yamanaka S
  • 学会等名: 第10回 国際幹細胞学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ACTIVE ZONE LOSS IN NEUROMUSCULAR JUNCTIONS OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS RODENTS (2012)
  • 著者名/発表者名: NISHIMUNE H, CHEN J, NADEAU L, NUMATA T, AOKI Y, MORI Y
  • 学会等名: International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] ドナー・アクセプター連結分子の光電荷分離状態を利用した細胞膜電位とイオン輸送制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、 村上 達也、 河島 史明、 諸根 信弘、John E. Heuser、高野 勇太、森 泰生、 今堀 博
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学薬学部
• [備考] 福岡大学医学部生理学講座
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/
• [備考] 京都大学大学院 地球環境学堂 /工学研究科 森研究室
  • URL: http://www.sbchem.kyoto-u.ac.jp/mori-lab/index.html