スフィンゴ脂質によるカリウムチャネル機能制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24590319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 古谷 和春 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40452437)
• 連携研究者: 倉智 嘉久 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30142011)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 生理活性脂質 / イオンチャネル / 生理学 / 薬理学 / 細胞内シグナル伝達 / 内向き整流性カリウムチャネル / 脂質 / 電気生理学

研究成果の概要

スフィンゴ脂質は生体膜の脂質二重層を構成する脂質である。本研究では、内向き整流性カリウム（Kir）チャネルの機能がスフィンゴ脂質によって制御されるか調べた。結果として、スフィンゴ脂質のスフィンゴシンが細胞内側から各種Kir電流を阻害することを見出した。さらに、細胞膜のスフィンゴミエリンからセラミドを介して代謝的に生合成される内因性スフィンゴシンがKirチャネルを阻害することが薬理学的な実験から示唆され、新規のシグナル伝達機構として考えられた。スフィンゴシンとKirチャネル相互作用の解析を行ない、スフィンゴ脂質によるこのカリウムチャネル機能制御の基礎的な特性が理解できた。

研究成果

• [雑誌論文] Oscillation of cAMP and Ca(2+) in cardiac myocytes: a systems biology approach (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamide T, Okumura S, Ghosh S, Shinoda Y, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, Suita K, Sato I, Umemura M, Fujita T, Yokoyama U, Sato M, Furutani K, Kitano H, Ishikawa Y
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 65(2) 号: 2 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0354-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] イオンチャネルに作用する薬物の効果に関するシステム論的理解 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春、倉智嘉久
  • 雑誌名: Drug Delivery System 巻: 29(5) ページ: 397-407
• [雑誌論文] 医薬品安全性評価におけるin silicoアプローチの可能性について考える (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、古谷和春、中谷晴昭、芦原貴司、久田俊明、杉浦清了、岡田純一、田保充康、吉永貴志
  • 雑誌名: 心電図 巻: 34 ページ: 326-329
  • NAID: 130005090845
• [雑誌論文] RGS4 regulates partial agonism of the M2 muscarinic receptor-activated K+ currents (2014)
  • 著者名/発表者名: I‐Shan Chen, Kazuharu Furutani, Atsushi Inanobe and Yoshihisa Kurachi
  • 雑誌名: Journal of Physiology (London) 巻: 592(6) 号: 6 ページ: 1237-1248
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2013.269803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basolateral Mg2+ extrusion via CNNM4 mediates transcellular Mg2+ transport across epithelia: a mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamazaki, Yosuke Funato, Jiro Miura, Sunao Sato, Satoru Toyosawa, Kazuharu Furutani, Yoshihisa Kurachi, Yoshihiro Omori, Takahisa Furukawa, Tetsuya Tsuda, Susumu Kuwabata, Shin Mizukami, Kazuya Kikuchi, Hiroaki Miki
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 9(12) 号: 12 ページ: e1003983-e1003983
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+ entry mode of Na+/Ca2+ exchanger as a new therapeutic target for heart failure with preserved ejection fraction (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamimura D, Komiyama Y, et al
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: (Epub) 号: 11 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehr106
  • 査読あり
• [学会発表] ムスカリンM2受容体依存的GIRKチャネル活性化におけるパーシャルアゴニスト作用の分子機構と制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古谷 和春、陳 以珊、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会・第92回日本生理学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] m2ムスカリン性アセチルコリン受容体のRGS4を介したカリウム電流制御の膜電位依存性及び制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 陳以珊、古谷和春、稲野辺厚、倉智嘉久
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会・第92回日本生理学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] m2ムスカリン性アセチルコリン受容体の多機能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] RGS4 タンパク質はムスカリンM2 受容体活性化カリウム電流におけるパーシャルアゴニスト作用を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] An Essential Role of RGS Protein in Partial Agonism of the m2 Muscarinic Receptor-Mediated K+ Currents (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani、Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: International Symposium on Ion channels, transporters, and small molecules as key regulators of homeostatic systems
  • 発表場所: Nagoya Congress Center、Nagoya、Japan
  • 年月日: 2015-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular basis of Kir1.1 channel block (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Handa, Kazuharu Furutani, Yoichi Murakami, Kengo Kinoshita, Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 新学術領域研究「多階層生体機能学」最終成果報告会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター、大阪市
  • 年月日: 2015-03-05
• [学会発表] Voltage-dependence of RGS4-mediated regulation on the M2 muscarinic receptor-activated K+ currents (2015)
  • 著者名/発表者名: I-Shan Chen, Kazuharu Furutani, Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 新学術領域研究「多階層生体機能学」最終成果報告会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター、大阪市
  • 年月日: 2015-03-05
• [学会発表] 心筋細胞で観察されるムスカリン性アセチルコリン受容体のRGSを介したG蛋白質制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春
  • 学会等名: 平成26年度筋生理の集い
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学高木会館、東京
  • 年月日: 2014-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of partial agonism and a novel role of RGS proteinin regulation of the m2 muscarinic receptor-mediated K+ currents (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani、Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: The 45th NIPS International symposium "Cutting-edge approaches towards the functioning mechanisms”
  • 発表場所: Okazaki Conference center、Okazaki、Aichi、Japan
  • 年月日: 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] CiPAが提案しようとする薬物催不整脈リスク予測のパラダイム (2014)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春
  • 学会等名: CBI学会2014年大会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京
  • 年月日: 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] RGS4-mediated regulation on the M2 muscarinic receptor-activated G-protein-gated K+ currents (2014)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「シグナル伝達分子とその生理学的可能性」
  • 発表場所: 生理学研究所、岡崎市
  • 年月日: 2014-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of Class III Anti-Arrhythmic Agents with hERG Channel Block and Facilitation on Cardiac Action Potential: a Simulation Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani、Kunichika Tsumoto、I-Shan Chen、Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 17th World congress of basic and clinical pharmacology
  • 発表場所: Cape Town International Convention Centre、Cape Town、South Africa
  • 年月日: 2014-07-15
• [学会発表] hERGの臨床QT延長リスク評価における現状と課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] RGS4はムスカリンM2受容体依存的GIRKチャネル活性化におけるパーシャルアゴニスト作用を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター、岡山市
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] hERG channel facilitation prevents hazardous prolongation of cardiac action potential durations (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto and Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城）
• [学会発表] Safety Mechanism of hERG-Targeting Class III Antiarrhythmic Agents (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto and Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島）
• [学会発表] ムスカリンM2受容体依存的GIRKチャネル活性化におけるパーシャルアゴニスト作用の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 新学術領域研究「多階層生体機能学」第六回領域全体会議
  • 発表場所: 京都大学薬学部記念講堂（京都）
  • 招待講演
• [学会発表] 医薬品のインシリコ催不整脈リスク評価における現状と課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春
  • 学会等名: 公開シンポジウム「ヒトiPS細胞の創薬プロセスへの応用～国際情勢を見据えた新規試験法開発を目指して～」
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂一条ホール（京都）
  • 招待講演
• [学会発表] ムスカリンM2受容体依存的GIRKチャネル活性化におけるパーシャルアゴニスト作用の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 平成25年度筋生理の集い
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学高木会館（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] The role of RGS4 in partial agonism of the m2 muscarinic receptor-activated K＋ currents (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メディカルホール（福岡）
• [学会発表] ムスカリンM2受容体依存的GIRKチャネル活性化におけるパーシャルアゴニスト作用の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳 以珊、古谷 和春、稲野辺 厚、倉智 嘉久
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「新規シグナル伝達分子とその生理学的可能性」
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知）
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of muscarinic agonists and RGS4 on voltage-dependent responses of cardiac g protein-gated potassium currents (2013)
  • 著者名/発表者名: I-Shan Chen, Kazuharu Furutani, Atsushi Inanobe, and Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 37th Congress of International Union of Physiological Sciences (IUPS)
  • 発表場所: Birmingham ICC (Birmingham, UK)
• [学会発表] Effects of Class III Anti-Arrhythmic Agents with hERG Channel Block and Facilitation on Cardiac Action Potential: a Simulation Study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto, I-Shan Chen and Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 37th Congress of International Union of Physiological Sciences (IUPS)
  • 発表場所: Birmingham ICC (Birmingham, UK)
• [学会発表] Effects of Class III Anti-Arrhythmic Agents with hERG Channel Block and Facilitation on Cardiac Action Potential -a Simulation Study- (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto, I-Shan Chen and Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: 2nd HDP International Symposium
  • 発表場所: 丸の内MY PLAZA HALL（東京）
• [学会発表] 薬物・生理活性物質によるイオンチャネル制御とその意義
  • 著者名/発表者名: 古谷和春
  • 学会等名: CBI学会 第328回研究講演会「イオンチャネルがターゲットとなる副作用、その新たなメカニズム」
  • 発表場所: 東京大学山上会館（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] In silico assessment of the clinical relevance of HERG channel modulations.
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto, Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: The 13th international conference on system biology (ICSB 2012)
  • 発表場所: University of Toronto, Toronto, (Canada)
• [学会発表] 薬物によるhERGチャネルのファシリテーション作用：分子機序とその意義
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第29回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場・ホテルニューオータニ幕張（千葉県）
• [学会発表] Effects of block and facilitation of HERG channel by anti-arrhythmic agents on cardiac action potential: a simulation study.
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第29回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県)
• [学会発表] 抗不整脈薬のhERGチャネルファシリテーション作用：分子機序と不整脈治療における意義
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 陳以珊, 山川祐子, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府）
• [学会発表] Reconstitution of Cardiac G Protein-Gated Potassium Current：Effect of Muscarinic Agonists and RGS4 on Voltage-Dependent Response
  • 著者名/発表者名: 陳以珊, 古谷和春, 稲野辺厚, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府）
• [学会発表] 抗不整脈薬のhERGチャネルファシリテーション作用：分子機序と不整脈治療における意義
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 倉智嘉久
  • 学会等名: 生理研研究会「心血管イオンチャネル・トランスポーター研究の新展開 -基礎研究と臨床研究の融合-」
  • 発表場所: 岡崎コンファランスセンター（愛知県)
  • 招待講演
• [学会発表] スフィンゴ脂質によるKirチャネル機能制御
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 倉智嘉久
  • 学会等名: 筋生理の集い
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学高木会館（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] 抗不整脈薬のhERGファシリテーション作用：分子機序と不整脈治療における意義
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 陳 以珊, 倉智嘉久
  • 学会等名: 平成24年度科学研究費補助金・新学術領域研究「多階層生体機能学」第6回全体会議：若手研究者発表会
  • 発表場所: 沖縄科学技術大学院大学（沖縄県）
  • 招待講演
• [学会発表] Sphingolipid signaling modulates Kir channels functions
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Yoshihisa Kurachi
  • 学会等名: Cespi Nagoya Symposium - Frontiers in Structural Physiology
  • 発表場所: 名古屋大学豊田講堂（愛知県）
• [学会発表] Effects of block and facilitation of HERG channel by class III anti-arrhythmic agents on cardiac action potential: a simulation study.
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] Facilitation of hERG channel by Class III anti-arrhythmic agents: the Molecular Mechanism and Therapeutic Significance
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 陳以珊, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] 第III群坑不整脈薬によるhERGチャネル阻害とファシリテーション作用の心筋活動電位への影響：シミュレーション研究
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 津元国親, 陳以珊, 倉智嘉久
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [図書] ギャノング生理学24版、分担翻訳（第V編 心血管の生理学概論 p593、29章 心臓の自動性と電気的活動 p594-614） (2014)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春、倉智嘉久
  • 総ページ数: 896
  • 出版者: 丸善株式会社
• [図書] 不整脈学、分担執筆（第1章心筋の電気生理/3.パッチクランプの黎明といま、p8-11） (2012)
  • 著者名/発表者名: 古谷和春, 倉智嘉久
  • 総ページ数: 614
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 不整脈学、分担執筆（第16章不整脈学への道/1.パッチクランプでみえたもの、p588-591） (2012)
  • 著者名/発表者名: 倉智嘉久, 古谷和春
  • 総ページ数: 614
  • 出版者: 南江堂
• [図書] Patch Clamp Techniques: From Beginning to Advanced Protocols (Springer Protocols Handbooks)、分担執筆（Chapter23、Heterologous Expression Systems and Analyses of Ion Channels、p353-370） (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Furutani, Yoshihisa Kurachi
  • 総ページ数: 450
  • 出版者: Springer