スルホニル尿素によるＥｐａｃ２Ａ活性化の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24590320
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 柴崎 忠雄 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00323436)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: cAMP / Epac2A / スルホニル尿素薬 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / 糖尿病 / ドッキングシミュレーション / FRET

研究成果の概要

インクレチンは膵β細胞内のcAMPを増加させ、PKA依存性およびEpac2A依存性経路を介してインスリン分泌を増強する。Epac2Aはスルホニル尿素（SU）薬でも活性化されることから、インクレチンとSU薬の両方の標的であると考えられる。Epac2AはインクレチンとSU薬の相互作用によるインスリン分泌増強において重要な役割を果たしているが、本研究からその作用はcAMP結合ドメインBおよびcAMP結合ドメインA を介したcAMPとSU薬によるEpac2Aの協調的な活性化によって担われることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Epac2A/Rap1 Signaling in Interplay Between Incretin and Sulfonylurea in Insulin Secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Park JH, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Song DK, Seino S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 4 ページ: 1262-1272
  • DOI: 10.2337/db14-0576
  • NAID: 40020753234
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] インクレチンとスルホニル尿素薬の併用によるインスリン分泌増強におけるEpac2Aシグナルの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、高橋晴美、清野 進
  • 雑誌名: 最新医学 70巻増刊号 糖尿病と合併症（前篇）糖尿病 巻: 70 ページ: 473-497
• [雑誌論文] cAMPとスルホニル尿素薬の相互作用によるEpac2Aの活性化とそのインスリン分泌における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、高橋利匡、柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2015 巻: 1 ページ: 5-11
• [雑誌論文] Glutamate acts as a key signal linking glucose metabolism to incretin/cAMP action to amplify insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Ogura M, Iwasaki M, Yokoi N, Minami K, Nakayama Y, Harada K, Hastoy B, Wu X, Takahashi H, Kimura K, Matsubara T, Hoshikawa R, Hatano N, Sugawara K, Shibasaki T, Inagaki N, Bamba T, Mizoguchi A, Fukusaki E, Rorsman P, Seino S
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 9 号: 2 ページ: 661-673
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.09.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cooperation between cAMP signaling and sulfonylurea in insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Takahashi T, Takahashi H, Seino S
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 16 Suppl 1 号: S1 ページ: 118-125
  • DOI: 10.1111/dom.12343
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kim M, Platt M, Shibasaki T, Quaggin S, Backx P, H, Seino S, Simpson J, Drucker DJ
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 19 号: 5 ページ: 567-575
  • DOI: 10.1038/nm.3128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actin dynamics regulated by the balance of neuronal wiskott-aldrich syndrome protein (N-WASP) and cofilin activities detelmines the biphasic response of glucose-induced insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Uenishi E, Shibasaki T, Takahashi H, Seki C, Hamaguchi H, Yasuda T, Tatebe M, Oiso, Y, Takenawa T, Seino S.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 36 ページ: 25851-25864
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.464420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antidiabetic Sulfonylureas and cAMP cooperatively activate Epac2A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Inoue N, Furuya T, Seino S
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 6 号: 298
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004581
  • 査読あり
• [雑誌論文] アクチンダイナミクスによるインスリン分泌の制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 24 ページ: 502-506
• [雑誌論文] 膵β細胞におけるcAMP情報伝達系、Epac2Aの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: Islet Equality 巻: 2 ページ: 19-22
• [学会発表] Interplay between incretin and sulfonylurea through Epac2A/Rap1 signaling in insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Park J-H, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Song D-K, Seino S
  • 学会等名: 10th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress 2014 & 6th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-24
• [学会発表] インスリン分泌増強効果を有する新規低分子化合物の同定とその特性解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下野琴絵、菅原健二、柴崎忠雄、清野進
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] 膵β細胞の３次元培養によるインクレチン／cAMP反応性の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、グプルジャンゲニ、マヒラアシム、岩崎真宏、星川律子、横井伯英、南幸太郎、清野進
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン分泌増強効果を有する新規低分子化合物の同定とその特性解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下野琴絵、菅原健二、柴崎忠雄、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 膵β細胞におけるグルタミン酸動態の代謝フラックス解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吾甫尓江艾尼、横井伯英、星川律子、山口拓郎、岩崎真宏、小倉雅仁、南幸太郎、柴崎忠雄、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] スルホニル尿素（SU）薬とcAMPの協調作用によるEpac2A活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、高橋利匡、高橋晴美、菅原健二、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] インクレチンとスルホニル尿素薬の併用によるインスリン分泌増強におけるEpac2A/Rap1シグナルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、高橋利匡、日高志保美、小野愛夏、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] DPP-4阻害薬とSU薬の併用効果と重症低血糖：SU薬の種類による層別解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村香織、矢部大介、久保田章、黒瀬 健、高橋晴美、高橋利匡、柴崎忠雄、清野進、清野裕
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] Role of cAMP Sensor Epac2 in Insulin Secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T
  • 学会等名: 1st Korea-Japan Diabetes Forum (Symposium)
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン分泌：Up to Date、インスリン分泌におけるcAMPセンサーEpac2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会近畿地方会（教育講演）
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A signaling in insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Ono A, Takahashi T, Seino S
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] The role of malate-aspartate shuttle-derived glutamate in incretin-potentiated insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Iwasaki M, Ghupurjan G, Minami K, Yokoi N, Shibasaki T, Seino S
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Identification and characterization of the binding site and properties of antidiabetic sulfonylurea drugs in the cAMP sensor Epac2A (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Seino S
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2 in insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Seino S
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Induction of cAMP responsiveness by formation of pseudoislets (2013)
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Iwasaki M, Ogura M, Yokoi N, Shibasaki T, Minami K, Seino S
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Epac2/Rap1を介したインスリン分泌における下流シグナルの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、堰千紘、髙橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Critical Role of Actin Dynamics Regulated by N-WASP and Cofilin in the Biphasic Response of Glucose-Induced Insulin Secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Oiso Y, Seino S
  • 学会等名: American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Sulfonylureas act as an enhancer of Epac2 activation in cAMP-induced insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Seino S
  • 学会等名: American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] The role of Malate-aspartate shuttle derived glutamate in incretin potentiated insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Iwasaki M, Ogura M, Minami K, Yokoi N, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Seino S
  • 学会等名: 5th International Uyghur Academy Conference
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A signaling in insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Ono A, Takahashi T, Seino S
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Spain, Barcelona
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A in insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Seino S
  • 学会等名: 2013 International Conference on Diabetes and Metabolism & 5th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Clarification of molecular mechanism underlying Epac2A activation by antidiabetic sulfonylurea drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Takahashi T, Takahashi H, Sugawara K, Seino S
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A/Rap1 signaling in insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Ono A, Takahashi T, Seino S
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 膵臓β細胞内インスリン顆粒動態シミュレーションモデルに関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田畑直紀、松本卓也 、玉置 久 、柴崎忠雄、清野 進、福島光夫、須永泰弘、横田秀夫
  • 学会等名: ISLiMソフトウェア研究開発報告会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] インスリン分泌におけるcAMPセンサーEpac2Aの機能とその役割の解明
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] SU薬によるEpac2A活性化機構の解明
  • 著者名/発表者名: 高橋利匡、髙橋晴美、小野愛夏、柴崎忠雄、清野 進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 膵β細胞におけるインクレチン／cAMPシグナルとグルコース代謝の相互作用
  • 著者名/発表者名: 小倉雅仁、岩崎真宏、吾甫尓江艾尼、南幸太郎、柴崎忠雄、中山泰宗、原田和生、馬場健史、福崎英一郎、清野 進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 膵β細胞間相互作用によるインクレチン／cAMPシグナル応答性の誘導
  • 著者名/発表者名: 吾甫尓江艾尼、岩崎真宏、小倉雅仁、柴崎忠雄、南幸太郎、清野 進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 膵β細胞のN-WASPとcofilinによるF-アクチンリモデリングの制御とそのインスリン分泌における役割
  • 著者名/発表者名: 上西栄太、柴崎忠雄、高橋晴美、濱口ひとみ、大磯ユタカ、清野 進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] インクレチンとSU薬によるインスリン顆粒開口分泌
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、高橋利匡、清野 進
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Regulation of actin dynamics by N-WASP and cofilin in pancreatic beta-cells and its role in insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Hamaguchi H, Oiso Y, Seino S
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Role of actin dynamics regulated by N-WASP and cofilin in insulin secretion in pancreatic beta-cells
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Hamaguchi H, Seino S
  • 学会等名: 第35 回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 膵臓β細胞内インスリン顆粒動態シミュレーションモデルに関する研究
  • 著者名/発表者名: 田畑直紀、松本卓也 、玉置 久 、柴崎忠雄、清野 進、福島光夫、須永泰弘、横田秀夫
  • 学会等名: 「グランドチャレンジ・アプリケーションの研究開発」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [図書] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、柴崎忠雄、清野 進
  • 出版者: 糖尿病 基礎分野での進歩 膵β細胞におけるEpac2Aの役割