ヘテロマーＧＰＣＲ受容体を指向したアロステリックリガンドによる機能変化の応用研究

• 研究課題/領域番号: 24590327
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 輿水 崇鏡 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20392491)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 薬物受容体 / ヘテロマー複合体 / 受容体 / 選択性 / ペプチドリガンド / 受容体（米国） / 複合体形成 / モルヒネ作用（米国） / オピオイド受容体 / ヘテロマー受容体 / 発現組織分布

研究成果の概要

医薬品全体の30%以上が標的とするGタンパク質共役型受容体ファミリーは、二量体または多量体で機能する。ヘテロマー受容体複合体は、ホモ受容体を形成した際には見られない、全く新たな受容体機能を獲得する例が明らかになりつつある。本研究では、受容体複合体を機能単位として捕らえ、この働きを制御する手法を開発することを目的とした。具体的な応用例として、オピオイド受容体と複合体を形成するGタンパク質共役型受容体について、各種のスクリーニング系を開発して検索し、オピオイドの鎮痛効果を増強する或は副作用を軽減する新たな方法について、基礎的知見を得ることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological lineage analysis revealed the binding affinity of broad-spectrum substance P antagonists to receptors for gonadotropin-releasing peptide (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai K, Kashiwazaki A, Fujiwara Y, Tsuchiya H, Sakai N, Shibata K, Koshimizu TA3
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 749 ページ: 98-106
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.01.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 57 ページ: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum amyloid A upsurge precedes standard biomarkers of hepatotoxicity in ritodrine-injected mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H, Sato J, Tsuda H, Fujiwara Y, Yamada T, Fujimura A, Koshimizu TA.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 305 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.tox.2013.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Lipoic acid protects against arsenic trioxide-induced acute QT prolongation in anesthetized guinea pigs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumazaki M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 705 号: 1-3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voluntary locomotion linked with cerebral activation is mediated by vasopressin V1a receptors in free-moving mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuki S, Sumiyoshi E, Koshimizu T, Qian J, Higuchi K, Tsujimoto G, and Nose H
  • 雑誌名: J Physiol (Lond.) 巻: (in press) 号: 14 ページ: 3651-3665
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2013.251876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin V1a and V1b receptors: from molecules to physiological systems (2012)
  • 著者名/発表者名: T.A. Koshimizu, K. Nakamura, N. Egashira, M. Hiroyama, H. Nonoguchi, A. Tanoue
  • 雑誌名: Physiological reviews 巻: 92 号: 4 ページ: 1813-1864
  • DOI: 10.1152/physrev.00035.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A
  • 雑誌名: Nature 巻: 483 号: 7389 ページ: 350-354
  • DOI: 10.1038/nature10798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic ritodrine treatment induces refractoriness of glucose-lowering beta2 adrenoceptor signal in female mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H., et.al.
  • 雑誌名: Regulatory toxicology and pharmacology 巻: 62 号: 3 ページ: 561-567
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of V1a vasopressin receptors in blood pressure homeostasis : a review of studies on V1a receptor knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, et.al.
  • 雑誌名: Clinical and experimental nephrology 巻: 16 号: 1 ページ: 30-34
  • DOI: 10.1007/s10157-011-0497-y
  • 査読あり
• [学会発表] V1bバゾプレッシン受容体複合体の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 輿水崇鏡、本多健治、高野行夫
  • 学会等名: バゾプレッシン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-10
• [学会発表] V1bバゾプレッシン受容体内在化機構の解明と制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柏﨑亜樹、藤原葉子、土屋裕義、輿水崇鏡
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] Functional Interaction between V1b Vasopressin and MOR1 Opioid Receptors Delays Development of Morphine Tolerance and Adenylate Cyclase Sensitization (2014)
  • 著者名/発表者名: Taka-aki Koshimizu, Kenji Honda, Yukio Takano
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 下垂体後葉ホルモンによるアデニレートサイクラーゼシグナルの調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 輿水崇鏡
  • 学会等名: 第14回バゾプレッシン研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] オピオイド鎮痛におけるバゾプレッシンの役割について (2013)
  • 著者名/発表者名: 輿水崇鏡、本多健治、高野行夫
  • 学会等名: 第２３回バゾプレッシン研究会
  • 発表場所: 慶応義塾大学
• [学会発表] 合成サブスタンスPアンタゴニストの広域性とシグナル制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒井和音、輿水崇鏡
  • 学会等名: 第126回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 北里大学
• [備考] 自治医科大学薬理学講座分子薬理学部門
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/molpharm/