ＲＮＡ制御を介した細胞分裂寿命の調節－メカニズムと生体機能の解明

• 研究課題/領域番号: 24590368
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 独立行政法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 杉本 昌隆 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 老化細胞研究プロジェクトチーム, プロジェクトリーダー (50426491)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 細胞老化 / RNA結合タンパク質 / HuR / SASP / 翻訳制御 / ARF / 翻訳

研究成果の概要

ヒトを含む哺乳動物の細胞は、過度のストレスを受けると細胞老化と呼ばれる恒久的な増殖停止状態に陥る。細胞老化は、生体内で極めて重要な癌抑制機構として機能することが多くの研究によって明らかになっているが、近年ではさらに細胞老化が癌以外の様々な疾患に関与することが指摘されている。
細胞老化には癌抑制タンパク質を中心としたチェックポイント機構の働きが不可欠である。本研究ではRNA制御タンパク質HuRが転写後遺伝子発現制御機構を介して、細胞の分裂寿命や、細胞老化に伴う表現型を制御することを見出した。またモデルマウスの解析から、HuRによる細胞老化制御が、疾患にも関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] ATM regulates adipocyte differentiation and contributes to glucose homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takagi M., Uno M., Nishii R., Sugimoto M., Hasegawa S., Piao J., Ihara N., Kanai S., Kakei S., Tamura Y., Suganami T., Kamei Y., Shimizu T., Yasuda A., Ogawa Y., Mizutani S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 10 号: 6 ページ: 957-967
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.01.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of HuR leads to senescence-like cytokine induction in rodent fibroblasts by activating NF-κB. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Tsugawa T, Kawagishi H, Asai A, Sugimoto M.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1840 号: 10 ページ: 3079-3087
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.07.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HuR maintains replicative lifespan by suppressing ARF tumor suppressor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi, H., Hashimoto, M., Nakamura, H., Tsugawa, T., Watanabe, A., Kontoyiannis, D. L., and Sugimoto, M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 33 号: 10 ページ: 1886-1900
  • DOI: 10.1128/mcb.01277-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmunity and persistent RAS- mutated clones long after the spontaneous regression of JMML (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Imai C, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 号: 9 ページ: 1926-1928
  • DOI: 10.1038/leu.2013.82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artemis-dependent DNA double-strand break formation at stalled replication forks. (2013)
  • 著者名/発表者名: Unno J, Takagi M, Piao J, Sugimoto M, Honda F, Maeda D, Masutani M, Kiyono T, Watanabe F, Morio T, Teraoka H, Mizutani S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 6 ページ: 703-10
  • DOI: 10.1111/cas.12144
  • 査読あり
• [学会発表] HuR maintains replicative lifespan by repressing ARF tumor suppressor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto,M, Kawagishi,H., Tsugawa,T., and Hashimoto,M.
  • 学会等名: Keystone Symposia Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] RNA結合タンパク質HuRは癌抑制タンパク質ARFを抑制することにより細胞の分裂寿命を維持する (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉本昌隆、川岸裕幸、津川貴行、中村英亮
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第35回大会
  • 発表場所: 東邦大学
• [学会発表] HuR regulates senescence-associated secretory phenotype through DNA damage response pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa,T, Michihiro,H., Kawagishi,H, and Sugimoto,M.
  • 学会等名: 第35回大会 日本分子生物学会年会（ワークショップ）
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 転写後発現調節機構を介した細胞老化の制御
  • 著者名/発表者名: 杉本昌隆
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 転写後発現調節機構を介した細胞老化の制御
  • 著者名/発表者名: 橋本理尋、川岸裕幸、杉本昌隆
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第35回大会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Regulation of senescence-associated phenotypes by RNA-binding protein HuR.
  • 著者名/発表者名: Tusugawa,T., Hashimoto,M., Kawagishi,H., and Sugimoto,M.
  • 学会等名: Salk Symposia Mechanisms and Models of Cancer
  • 発表場所: La Jolla (米国)