遺伝子改変マウスを用いたＡＴＦ３の発がんとがん抑制機能の研究

• 研究課題/領域番号: 24590373
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 北嶋 繁孝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)
• 連携研究者: 田中 裕二郎 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (00311613) ; 川内 潤也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20544498)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ストレス応答 / 遺伝子改変マウス / ＡＴＦ３ / ｐ５３ / 抗がん剤 / 細胞死受容体 / ＤＲ５ / ストレス応答遺伝子 / ATF3 / p53 / Wnt / モデルマウス / 抗がん治療 / がん抑制 / 発がん / 動物モデル / TRAIL受容体

研究成果の概要

がん細胞のストレス応答の解明は、有効な抗がん剤開発に必須である。本研究課題では、遺伝子改変マウスの作成により、ストレス応答遺伝子ATF3とp53のダブル欠損マウスは、p53単独よりも早期でかつ重篤な自然がん発症と生存率の低下を来し、両者が協調的ながん抑制機能を持つことを示した。ATF3複合体にTP53BP1が含まれ、両者の分子相互作用が示唆された。さらに、複数の抗がん剤が、ヒト大腸がん細胞表面の細胞死受容体DR5の発現を誘導し、ATF3がp53との協調作用以外に活性酸素・ERストレス経路で機能することを見出した。各種抗がん剤とDR5作動薬の併用療法の作用基盤を提示できた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of ATF3 for ER stress-induced sensitization of p53-deficient human colon cancer cells to TRAIL-mediated apoptosis through upregulation of DR5 by zerumbone and celecoxib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Edagawa M, J Kawauchi J, Hirata M, Goshima H, M Inoue M, Okamoto T, A Murakami A, Maehara Y, Kitajima S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(31) 号: 31 ページ: 21544-21561
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.558890
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of ATF3 in synergistic cancer cell killing by a combination of HDAC inhibitors and agonistic anti-DR5 antibody through ER stress in human colon cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Edagawa M, Goshima H, Inoue M, Yagita H, Liu Z, Kitajima S.
  • 雑誌名: BBRC 巻: 445(2) 号: 2 ページ: 320-326
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional properties of Mammalian elongin A and its role in stress response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi J, Inoue M, Fukuda M, Uchida Y, Yasukawa T, Conaway RC, Conaway JW, Aso T,
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288(34) 号: 34 ページ: 24302-24315
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.496703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic ATF3 is involved in regulating glucose and energy metabolism in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee YS, Sasaki T, Kobayashi M, Kikuchi O, Kim HJ, Yokota-Hashimoto H, Shimpuku M, Susanti VY, Ido-Kitamura Y, Kimura K, Inoue H, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Miyoshi J, Ohya S, Tanaka Y, Kitajima S, Kitamura T.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56(6) 号: 6 ページ: 1383-1393
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2879-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional elongation factor elongin A regulates retinoic acid-induced gene expression during neuronal differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa T, Bhatt S, Takeuchi T, Kawauchi J, Takahashi H, Tsutsui A, Muraoka T, Inoue M, Tsuda M, Kitajima S, Conaway RC, Conaway JW, Trainor PA, Aso T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 2(5) 号: 5 ページ: 1129-36
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.09.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key role of ATF3 in p53-dependent DR5 induction upon DNA damage of human colon cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taketani K, Kawauchi J, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Tanaka Y, Sakai T, Miyoshi J, Maehara Y, Kitajima S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31(17) 号: 17 ページ: 2210-21
  • DOI: 10.1038/onc.2011.397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic b-cells activate a JunB/ATF3-dependent survival pathway during inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Gurzov EN, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31(13) 号: 13 ページ: 1723-1732
  • DOI: 10.1038/onc.2011.353
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト大腸がんのWnt 標的遺伝子ATF3の遊走、浸潤、転移抑制機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新井菜月, 井上允, 藤沢晃久, 川内潤也, 関根茂樹, 北嶋繁孝
  • 学会等名: 第37 回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞株におけるWnt/b-catenin経路依存的ATF3 発現制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤沢晃久, 井上允, 新井菜月, 川内潤也, 関根茂樹, 北嶋繁孝
  • 学会等名: 第37 回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] HDAC 阻害剤はER ストレスを介してDeath receptor5(DR5) 誘導し、抗DR5 抗体DJR2-2 依存性に難治性ヒト大腸がん細胞死を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上允1, Jia Liu, 枝川真, 五嶋大統, 八木田秀雄, Zhonghui Liu, 北嶋繁孝
  • 学会等名: 第37 回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ヒト大腸がんにおけるWnt 標的遺伝子ATF3の遊走、浸潤、転移の抑制機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上允, 藤沢晃久, 新井菜月, 川内潤也, 関根茂樹, 北嶋繁孝
  • 学会等名: 平成26 年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] Pol II CTD脱リン酸化酵素FCP1のDNA Damage Responseにおける役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福本悟史、高屋俊輔、小高愛未、川内潤也、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞におけるWnt-ATF3の同定と機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上允、藤沢晃久、枝川真、川内潤也、関根茂樹、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] p53非依存性ストレス応答によるDeath Receptor(DR)5発現誘導におけるATF3の役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 枝川真、五嶋大統、新井菜月、川内潤也、前原喜彦、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] p53非存在下でのATF3の機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田洋平、川内 潤也、Paul Sheridan、山口類、井元清哉、宮野悟、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北嶋繁孝、川内潤也、内田洋平、谷本幸介
  • 学会等名: 「システムがん」平成25年度班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ｐ53非依存性Death receptor pathway(DR5)発現誘導におけるATF3の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 五嶋 大統、川内 潤也、枝川 真、平田 学、宮城 知香、井上 允、北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス応答におけるP53-ATF3間の機能的相互作用とその働き (2012)
  • 著者名/発表者名: 枝川 真、川内 潤也、井上 允、内田 洋平、田中裕二郎、Paul Sheridan、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、前原 喜彦、北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス反応におけるmammalian ElonginAの特徴と役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 允、川内 潤也、安川 孝史，麻生 悌二郎，北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 感覚神経系の発生・分化における転写伸長因子Elongin Aの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安川 孝史、Bhatt Shachi、竹内 保、川内 潤也、高橋 秀尚、筒井 文、村岡 拓也、井上 允、津田 雅之、北嶋 繁孝、Conaway Ronald C.、Conaway Joan W.、Trainor Paul A.、麻生 悌二郎
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] :トレス誘導性転写因子ATF3とp53の機能的相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川内 潤也、 山口 類、 井元 清哉、 宮野 悟、 北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/open.html
• [備考] ストレス応答遺伝子発現と神経系発生における転写伸長因子エロンガンＡの役割を解明
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/press/press21/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野研究概要
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen.research.html
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野発表論文
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen.publications.html
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 遺伝生化分野 研究概要
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/research.html
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 遺伝生化分野 発表論文
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/puclications.html