血管構築細胞の低酸素誘導性形質転換の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590381
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 冨田 修平 鳥取大学, 医学部, 教授 (00263898)
• 研究分担者: 玉置 俊晃 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80179879)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 低酸素応答 / HIF / 肺高血圧症 / 転写因子 / 微小環境 / 酸化ストレス / 活性酸素 / 血管リモデリング

研究成果の概要

血管再構築過程における血管内皮細胞（EC）のHIFの役割を明らかにするために、EC特異的なHIF-2α遺伝子過剰発現マウスを作製し個体レベルでの機能解析法を確立した。まず、血管再構築モデルとして本変異マウスを用いた虚血皮弁モデルを作製しその表現型を解析した。興味深いことに変異マウスにおける虚血壊死組織領域の有意な減少とその皮弁組織でのCD31陽性血管細胞の密度は有意に高いことを見出した。このことは、ECにおけるHIFシグナルの過剰発現を介して血管形成が促進されたことを意味する。

研究成果

• [雑誌論文] Spontaneously hyperactive MEK-Erk pathway mediates paradoxical facilitation of cell proliferation in mild hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto L, Yagi Y, Hatano A, Kawazoe K, Ishizawa K, Minakuchi K, Tomita S, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1850 号: 4 ページ: 640-646
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpressed HIF-2α in Endothelial Cells Promotes Vascularization and Improves Random Pattern Skin Flap Survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Tomita S, Imanishi M, Shioi G, Kihira Y, Izawa-Ishizawa Y, Takaku M, Hashimoto I, Ikeda Y, Nakanishi H, Tamaki T.
  • 雑誌名: Plast Reconstr Surg Glob Open 巻: 7 号: 4 ページ: e132-e132
  • DOI: 10.1097/gox.0000000000000083
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of Hypoxia-Inducible Factor-1α in Adipocytes Enhances Glucagon-Like Peptide-1 Secretion and Reduces Adipose Tissue Inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka KIHIRA, Mariko MIYAKE, Manami HIRATA, Yoji HOSHINA, Kana KATO, Hitoshi SHIRAKAWA, Hiroshi SAKAUE, Noriko YAMANO, Yuki IZAWA-ISHIZAWA, Keisuke ISHIZAWA, Yasumasa IKEDA, Koichiro TSUCHIYA, Toshiaki TAMAKI, Shuhei TOMITA
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 4 ページ: e93856-e93856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093856
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: in press 号: 3 ページ: 460-468
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21Waf1/Cip1 and p27Kip1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: in press 号: 6 ページ: 2517-2524
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostatic ischemia induces ventral prostatic hyperplasia in the SHR; possible mechanism of development of BPH. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Tsounapi P, Oikawa R, Shimizu S, Honda M, Sejima T, Kinoshita Y, Tomita S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 号: 1 ページ: 3822-3822
  • DOI: 10.1038/srep03822
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor and glucocorticoid receptor interact to activate human metallothionein 2A. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Shirakawa H, Tomita S, Tohkin M, Gonzalez FJ, Komai M.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 273(1) 号: 1 ページ: 90-99
  • DOI: 10.1016/j.taap.2013.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olmesartan ameliorates urinary dysfUnction in the spontaneously hypertensive rat via recovering bladder blood flow and decreasing oxidative stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Saito M, Oiwa H, Ohmasa F, Tsounapi P, Oikawa R, Dimitriadis F, Martin TD, Satoh I, Kinoshita Y, Tomita S
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 33 号: 3 ページ: 350-7
  • DOI: 10.1002/nau.22405
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ARNT-STAT axis regulates the differentiation of intestinal intraepithelial TCRαβ+CD8αα+cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Maekawa K, Kataoka K, Ishifune C, Nishida J, Arimochi H, Yoshimoto T, Tomita S, Nagahiro S, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/ncomms3112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of macrophage-derived hypoxia-inducible factor (HIF)-1α as a mediator of vascular remodelling (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Kurobe H, Sugasawa N, Kinoshita H, Higashida M, Matsuoka Y, Yoshida Y, Hirata Y, Sakata M, Maxfield M, Shimabukuro M, Takahama Y, Sata M, Tamaki T, Kitagawa T, Tomita S.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 99 号: 4 ページ: 705-715
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary iron restriction inhibits progression of diabetic nephropathy in db/db mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 304 号: 7 ページ: 1028-1036
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00473.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine ameliorates angiotensin II-induced vascular remodeling via antioxidative effects. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurada Takumi, et al
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 386 号: 1 ページ: 29-39
  • DOI: 10.1007/s00210-012-0810-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen regulates hepcidin expression via GPR30-BMP6-dependent signaling in hepatocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 7 ページ: e40465-e40465
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0040465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic preconditioning by a prolyl hydroxylase inhibitor promotes prevention of skin flap necrosis via HIF-1-induced bone marrow-derived cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaku Mitsuru, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e42964-e42964
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia inducible factor-1α is necessary for invasive phenotype in Vegf-deleted islet cell tumors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 2 号: 1 ページ: 494-494
  • DOI: 10.1038/srep00494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparin cofactor II, a serine protease inhibitor, promotes angiogenesis via activation of the AMPK-eNOS signaling pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 41 ページ: 34256-34263
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.353532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker improves tumor necrosis factor-α-induced cytotoxicity via antioxidative effect in human glomerular endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki, et al
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 90 号: 5-6 ページ: 324-331
  • DOI: 10.1159/000343244
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiological responses to hypoxia in vascular remodeling by hypoxia-inducible factor-1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Tomita
  • 学会等名: The 11th WORLD CONGRESS of the International Society fro ADAPTIVE MEDICINE
  • 発表場所: Yonago, Japan
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] Iron restriction prevents progression of diabetic nephropathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Beaver Run Resort, Co, USA
• [学会発表] HIF-1a is a determinant of insulin-dependent glucose uptake by skeletal muscle cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino Y
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Beaver Run Resort, Co, USA
• [学会発表] Hypoxia-inducible Factor-1α In Vascular Smooth Muscle Cells Regulates Angiotensin II-induced Vascular Remodeling And AT1 Receptor Expression In Mouse Aortic Media. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M
  • 学会等名: AHA scientific sessions 2012
  • 発表場所: Convention center, California, USA
• [学会発表] Deficiency of Hypoxia Inducible Factor-1α in SM-22α-Expressing Bone Marrow-Derived Cells Alleviates Neointimal Formation Following Wire-induced Vascular Injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y
  • 学会等名: AHA scientific sessions 2012
  • 発表場所: Convention center, California, USA
• [学会発表] Hypoxia-inducible factor-1α deficiency in smooth muscle cell attenuates angiotensin II-induced vascular remodeling in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M
  • 学会等名: ISOTT 2012
  • 発表場所: NOVOTEL Hotel, Bruges, Belgium
• [学会発表] Role of Macrophagederived Hif-1α as a Mediator of Vascular Remodeling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T
  • 学会等名: AHA scientific sessions 2012
  • 発表場所: Convention center, California, USA
• [学会発表] Pathophysiological responses to hypoxia in vascular remodeling by hypoxia-inducible factors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomita S
  • 学会等名: ISOTT 2012
  • 発表場所: NOVOTEL Hotel, Bruges, Belgium
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患に伴う血管リモデリング進展過程に置ける低酸素応答性転写因子HIFの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平
  • 学会等名: 第８５回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 招待講演
• [図書] 腎とフリーラジカル (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋浩一郎
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 腎とフリーラジカル (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻田巧
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 腎とフリーラジカル (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田康将
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] 鳥取大学医学部分子薬理学分野HP
  • URL: http://www.med.tottori-u.ac.jp/molpharm/6020.html