転写に共役したＤＮＡ傷害に起因する新規乳癌発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24590388
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所) (2014); 熊本大学 (2012-2013)
• 研究代表者: 桑原 一彦 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫学部, 室長 (10263469)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 非遺伝性散発性乳癌 / DNA傷害 / 乳癌 / ＤＮＡ傷害 / エストロゲン / マウスモデル / mRNA核外輸送

研究成果の概要

乳癌の大部分を占める非遺伝性散発性乳癌の発症には、エストロゲンの長期暴露が関与する。乳腺上皮にエストロゲン刺激が加わるとDNA傷害が誘導されるが、ヒト乳癌細胞株MCF7においてGANPの発現を低下させるとエストロゲン刺激後に過剰なDNA傷害を誘導した。このことが乳腺特異的GANP欠損マウスで見られる乳腺構築異常と密接に関わると考えられ、乳腺上皮におけるGANPの発現は乳癌発症に抑制的に働くことが示唆された。実際、ヒト非遺伝性散発性乳癌416例の検体を用いてGANPの発現低下が予後不良因子となることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] JNK Regulatory Molecule G5PR Induces IgG Autoantibody-Producing Plasmablasts from Peritoneal B1a Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake M, Soma M, Zhang T, Kuwahara K, Fukushima Y, Nojima T, Kitamura D, Sakaguchi N.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194 号: 4 ページ: 1480-1488
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pcid2 inactivates developmental genes in human and mouse embryonic stem cells to sustain their pluripotency by modulation of Eid1 stability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Buqing Ye, Zhonghua Dai, Benyu Liu, Rui Wang, Chong Li, Guanling Huang, Shuo Wang, Pengyan Xia, Xuan Yang, Kazuhiko Kuwahara, Nobuo Sakaguchi, Zusen Fan
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 623-635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis with macrophages against primary effusion lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Kojima Y, Matsuda K, Kariya R, Taura M, Kuwahara K, Nagai H, Katano H, Okada S.
  • 雑誌名: The European Journal of Cancer 巻: 50(10) 号: 10 ページ: 1836-46
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2014.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological evaluation of the diversity of cells susceptible to H5N1 virulent avian influenza virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Yasui F, Munekata K, Takagi-Kamiya A, Munakata T, Nomura N, Shibasaki F, Kuwahara K, Sakaguchi N, Sakoda Y, Kida H, Kohara M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 184 号: 1 ページ: 171-183
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.10.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor Impact of p14ARF on Gefitinib-Resistant Non-Small Cell Lung Cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K, Kondo E.
  • 雑誌名: Molecule Cancer Therapeutics 巻: 12 号: 8 ページ: 1616-1628
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-1239
  • 査読あり
• [雑誌論文] CA-S27 : a novel Lewis a associated carbohydrate epitope is diagnostic and prognostic for cholangiocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Silsirivanit A, Araki N, Wongkham C, Vaeteewoottacharn K, Pairojkul C, Kuwahara K, Narimatsu Y, Sawaki H, Narimatsu H, Okada S, Sakaguchi N, Wongkham S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 10 ページ: 1278-1284
  • DOI: 10.1111/cas.12222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Broad-spectrum detection of h5 subtype influenza a viruses with a new fluorescent immunochromatography system (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Takayama K, Nomura N, Munakata T, Yamamoto N, Tamura T, Yamada J, Hashimoto M, Kuwahara K, Sakoda Y, Suda Y, Kobayashi Y, Sakaguchi N, Kida H, Kohara M, Shibasaki F
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e76753-e76753
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast cancers with high DSS1 expression that potentially maintains BRCA2 stability have poor prognosis in the relapse-free survival (2013)
  • 著者名/発表者名: Rezano A, Kuwahara K, Yamamoto-Ibusuki M, Kitabatake M, Moolthiya P, Phimsen S, Suda T, Tone S, Yamamoto Y, Iwase H, Sakaguchi N
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 562-562
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic appearance of antigenic epitopes effective for viral neutralization during membrane fusion initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR4 (2012)
  • 著者名/発表者名: Toda T, et al
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: (印刷中) 号: 9 ページ: 864-872
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2011.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective cell death of p53-insufficient cancer cells is induced by knockdown of the mRNA export molecule GANP (2012)
  • 著者名/発表者名: Phimsen S, et al
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: (印刷中) 号: 7 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1007/s10495-012-0711-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of G5PR that is normally augmented in centrocytes impairs the enrichment of high-affinity Ag-specific B cells, increases peritoneal B-1a cells, and induces autoimmunity in aged female mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 189 ページ: 1193-1201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lyn signaling to upregulate GANP is critical for the survival of high-affinity B cells in germinal centers of lymphoid organs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 189 ページ: 3472-3479
  • 査読あり
• [学会発表] 散発性乳癌におけるDSS1高発現はBRCA2の発現変化とは無関係に患者予後因子となる (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、岩瀬弘敬、葛島清隆、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] The role of mammalian TREX2 complex in sporadic breast cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara
  • 学会等名: BIBMC 2014
  • 発表場所: Bandung, Indonesia
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA2安定化因子DSS1の発現上昇は非遺伝性散発性乳癌における予後因子である (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] 乳癌発症におけるmRNA核外輸送複合体分子GANP異常の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 乳癌発症におけるTREX2複合体の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、岩瀬弘敬、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Protein phosphatase subunit G5PR regulates the plasmablast differentiation and autoantibody production of peritoneal B-1a cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 北畠正大、張田力、桑原一彦、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] Mammalian Leng8 carrying a Sac3/GANP homologous region upregulated in germinal center B cells is involved in regulation of BCR-mediated proliferation (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、北畠正大、北村大介、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] siGanpによるp53変異悪性腫瘍特異的な腫瘍増殖阻止 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 日本がん分子標的学会
  • 発表場所: 北九州市西日本総合展示場
• [学会発表] 高親和性B細胞制御と抗癌単クローン抗体 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪口薫雄
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館
• [学会発表] Ganp siRNAはp53不活性型悪性腫瘍に選択的に細胞死を誘導することができる (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] 乳腺上皮細胞におけるエストロゲンが誘導するDNA損傷においてGANPは重要な役割を果たす (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪口薫雄
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Lyn-mediated signaling to GANP upregulation is essential for persistence of high-affinity antigen-specific B-cells during immune response (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Survival of antigen-driven germinal center B-cell is controlled by centrocyte-associated expression of apoptosis-regulator G5PR (2012)
  • 著者名/発表者名: 北畠正大
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [図書] 免疫・アレルギー疾患イラストレイテッド (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、阪口薫雄
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 高病原性トリインフルエンザに対する抗体 (2012)
  • 発明者名: 阪口薫雄、桑原一彦、小原道法、芝崎太
  • 権利者名: 熊本大学、東京都医学研究機構東京都臨床医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-278228
  • 出願年月日: 2012-12-20