プロテアソーム不全と炎症疾患：細胞ストレスによる新たな発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590403
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 木下 晃 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 講師 (60372778)
• 研究分担者: 木下 直江 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (50380928)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: プロテアソーム / 自己炎症性疾患 / 中條-西村症候群 / PSMB8 / ジーンターゲッティング / 次世代型シーケンサー / 中條－西村症候群 / β5iサブユニット / ノックインマウス / 中条-西村症候群 / ユビキチン化タンパク質 / 細胞ストレス / IL-6 / 炎症 / ユビキチン化

研究成果の概要

不要なタンパク質を分解するプロテアソームのサブユニットをコードするPSMB8遺伝子の変異は自己炎症性疾患、中條－西村症候群(NNS)を引き起こす。本研究では、変異(G201V)を導入したモデルマウスの作製・解析を行った。加えて原因不明の自己炎症性疾患の変異解析を行った。
モデルマウスは、細胞内のユビキチン化タンパク質の過剰な蓄積や過剰なリン酸化p38の核内移行は確認されたが、NNS様の病態は示さなかった。しかし雌マウスは出産後に子宮頸部と指に炎症を起こし、脂肪の消失を伴って死亡する。また次世代型シーケンサーを用いた解析で、別のプロテアソームサブユニット遺伝子にde novo変異が同定された。

研究成果

• [雑誌論文] Predominantly placenta-expressed mRNAs in maternal plasma as predictive markers for twin-twin transfusion syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Higashijima A, Miura S, Mishima H, Yamasaki K, Abe S, Hasegawa Y, Kaneuchi M, Yoshida A, Kinoshita A, Yoshiura KI, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Prenatal Diagnosis 巻: 34 号: 4 ページ: 345-349
  • DOI: 10.1002/pd.4307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single human papillomavirus 16 or 52 infection and later cytological findings in Japanese women with NILM or ASC-US. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe S, Miura K, Kinoshita A, Mishima H, Miura S, Yamasaki K, Hasegawa Y, Higashijima A, Jo O, Yoshida A, Kaneuchi M, Yoshiura K, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 59 (5) 号: 5 ページ: 251-255
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of HPV-associated cervical cancer in Japanese women. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Mishima H, Kinoshita A, Hayashida C, Abe S, Tokunaga K, Masuzaki H, Yoshiura KI.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 86 (7) 号: 7 ページ: 1153-1158
  • DOI: 10.1002/jmv.23943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of endometrioid endometrial carcinoma-associated microRNAs in tissue and plasma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto O, Miura K, Mishima H, Abe S, Kaneuchi M, Higashijima A, Miura S, Kinoshita A, Yoshiura K, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 132 (3) 号: 3 ページ: 715-721
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.01.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initial viral load in cases of single human papillomavirus 16 or 52 persistent infection is associated with progression of later cytopathological findings in the uterine cervix (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi D, Miura K, Abe S, Kinoshita A, Miura S, Yamasaki K, Yoshiura K, Masuzaki H
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 85 号: 12 ページ: 2093-2100
  • DOI: 10.1002/jmv.23709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy number variation of the antimicrobial-gene, defensin beta 4, is associated with susceptibility to cervical cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, S, Miura, K, Kinoshita, A, Mishima, H, Miura, S, Yamasaki, K, Hasegawa, Y, Higashijima, A, Jo, O, Sasaki, K, Yoshida, A, Yoshiura, KI, Masuzaki.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 58 号: 5 ページ: 250-253
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of placenta-specific microRNAs in fetal growth restriction pregnancy (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashijima A
  • 雑誌名: Prenat Diagn 巻: 33 号: 3 ページ: 214-222
  • DOI: 10.1002/pd.4045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and impair RNA polymerase IIo processing in transcription-coupled nucleotide-excision repair (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Sasaki K, Mitsutake N, Yamashita S, Ogi T, et al
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44(5) 号: 5 ページ: 586-92
  • DOI: 10.1038/ng.2229
  • NAID: 120006985586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in PRRT2 responsible for paroxysmal kinesigenic dyskinesias also cause benign familialinfantile convulsions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Yoshiura K , KinoshitaA, Kikuchi T, Nakane Y, Kato N,Sadamatsu M , Konishi T , Nagamitsu S , Matsuura M, Yasuda A, KomineM, Kanai K , Inoue T , Osamura T , Saito K , Hirose S, Koide H, Tomita H , Ozawa H , Niikawa N and Kurotaki N.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 号: 5 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.23
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Irf6 in tooth epithelial invagination. (2012)
  • 著者名/発表者名: Blackburn J, Ohazama A, Kawasaki K, Otsuka-Tanaka Y, Liu B, Honda K, Rountree R, Hu Y, Kawasaki M, Birchmeier W, Schmidt-Ullrich R, Kinoshita A, Schutte B, Hammond N, Dixon M, Sharpe P.
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 365 号: 1 ページ: 61-70
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2012.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] No evidence of association between 8q24 and susceptibility to nonsyndromic cleft lip with or without palate in Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikida M, Tsuda M, Watanabe A
  • 雑誌名: Cleft Palate Craniofac J 巻: (掲截確定) 号: 6 ページ: 714-717
  • DOI: 10.1597/10-242
  • 査読あり