肺腺癌における遺伝子異常に因らないＥＧＦＲ阻害薬抵抗性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24590440
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 札幌医科大学 (2014); 自治医科大学 (2013); 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所) (2012)
• 研究代表者: 佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肺腺癌 / EGFR遺伝子変異 / 薬剤抵抗性 / 上皮間葉転換 / アポトーシス抵抗性 / autophagy / 細胞外基質

研究成果の概要

EGFR mutant肺腺癌がEGFR阻害薬抵抗性を示す際の新たな分子機構を２つ見出した。(1)３次元培養されたEGFR mutant肺腺癌細胞は浮遊状態の癌細胞と比較するとEGFR阻害薬に抵抗性であった。３次元環境ではNF-κBが活性化しており、NF-κBを抑制するとEGFR mutant肺腺癌細胞のEGFR TKI感受性が有意に回復した。(2) EGFR変異陽性でありながらEGFR非依存性に生存可能な細胞が2種類のEGFR mutant肺腺癌細胞株に内在していることを見出しGR cellと命名した。GR cellsは上皮間葉転換を起こし、autophagy依存性に生存していた。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced autophagy is required for survival in EGFR-independent EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Matsukuma S, Nakamura Y, Yoshihara M, Koizume S, Sekiguchi H, Saito H, Nakayama H, Kameda Y, Yokose T, Oguni S, Niki T, and Miyagi Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 93 号: 10 ページ: 1137-1146
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-kB signaling is activated and confers resistance to apoptosis in three-dimentionally cultured EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma, Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 243 号: 4 ページ: 667-671
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.06.009
  • 査読あり
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺癌に内在するZEB1発現細胞の研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐久間裕司、仁木利郎
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌におけるautophagyの役割の解明
  • 著者名/発表者名: ２． 佐久間裕司、中村圭靖、横瀬智之、亀田陽一、宮城洋平
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌・ロイトン札幌
• [学会発表] 細胞外基質との接着が誘導するEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌細胞のapoptosis抵抗性の研究
  • 著者名/発表者名: 佐久間裕司、中村圭靖、横瀬智之、亀田陽一、宮城洋平
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京・京王プラザホテル
• [備考] 札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所分子医学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/molm/
• [備考] 肺がん研究プロジェクト
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/project/lungcancer.html