ＦｃγＲⅡＢ欠損とＳｌｅ１６領域多型の相補作用による関節リウマチ発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590491
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00127127)
• 連携研究者: 天野 浩文 順天堂大学大学, 医学部, 准教授 (50318474)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 疾患モデル / 関節リウマチ / ループス腎炎 / 疾患感受性 / 疾患感受性遺伝子 / FcγRIIB / 素因遺伝子 / サイトカイン / 全身性エリテマトーデス

研究成果の概要

抑制性IgG Fc受容体(FcγRII)はB細胞および種々の免疫細胞上に発現し、その機能を負に制御する重要な免疫調節分子である。本研究では、FcγRII発現欠損による免疫系の異常亢進が自己免疫疾患を誘発するかを解析した。その結果、FcγRII発現欠損のみでは自己免疫疾患は発症せず、FcγRIIコード遺伝子Fcgr2bに近接して存在するSle16 領域にコードされる自己免疫型SLAM family遺伝子の多型との相補作用でヒト関節リウマチ(RA)に近似した全身の多発関節炎を自然発症する可能性を見出した。本研究成果は、ヒトRAの疾患感受性遺伝子解析に重要な情報を提供するものである。

研究成果

• [雑誌論文] IL-6 signal blockade ameliorates the enhanced osteoclastogenesis and the associated joint destruction in a novel FcγRIIB-deficient rheumatoid arthritis mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Nishikawa K, Ohtsuji N, Okazaki H, Tsurui H, Amano H, Shirai T, Nishimoto N, Nishimura H, and Hirose S.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 25 号: 2 ページ: 270-277
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.950035
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TNFα but not IL-17 is critical in the pathogenesis of rheumatoid arthritis spontaneously occurring in a unique FcγRIIB-deficient mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Lin Q, Nishikawa K, Ohtsuji N, Tsurui H, Ohtsuji M, Amano H, Tada N, Sudo K, Nishimura H, Shirai T, and Hirose S.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 24 号: 6 ページ: 931-938
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.886351
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dichotomy in the FcγRIIB deficiency and autoimmune-prone SLAM haplotype clarifies the roles of the Fc receptor in development of autoantibodies and glomerulonephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanari Y, Sugahara–Tobinai A, Takahashi H, Inui M, Nakamura A, Hirose S, Takai T.
  • 雑誌名: BMC Immunol 巻: 15 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1186/s12865-014-0047-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD72c is a modifier gene that regulates Faslpr-induced autoimmune disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Xu, M., Hou, R., Sato-Hayashizaki, A., Man, R., Zhu, C., Wakabayashi, C, Hirose, S., Adachi, T. and Tsubata, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 190 号: 11 ページ: 5436-5445
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203576
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systemic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcgRIIB-deficient C57BL/6 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Lin Q, Amano H, Kaneko T, Nishikawa K, Tsurui H, Tada N, Nishimura H,Takai T, Shirai T, Takasaki Y and Hirose S
  • 雑誌名: mice. 巻: 43 号: 3 ページ: 770-778
  • DOI: 10.1002/eji.201243057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a model of early-onset IgA nephropathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K, Suzuki Y, Otsuji M, Suzuki H, Kihara M, Kajiyama T, Hashimoto A, Nishimura H, Brown R, Hall S, Novak J, Izui S, Hirose S, Tomino Y.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 23 号: 8 ページ: 2930-2938
  • DOI: 10.1681/asn.2011121160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of G5PR that is normally augmented in centrocytes impairsthe enrichment of high-affinity antigen-specific B cells, increases peritoneal B-1a cells, and induces autoimmunity in aged female mice (2012)
  • 著者名/発表者名: hi H, Ohtsuji M, Tsurui H, Hirose S, and Sakaguchi N
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 189 号: 3 ページ: 1193-1201
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nephrotoxic effect of subchronic exposure to <i>S</i>-(1,2-dichlorovinyl)-<i>L</i>-cysteine in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirai N, Ohtsuji M, Hagiwara K, Tomisawa H, Ohtsuji N, Hirose S, Hagiwara H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 37 号: 5 ページ: 871-878
  • DOI: 10.2131/jts.37.871
  • NAID: 130004447001
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり
• [学会発表] B cell specific FcγRIIb deficiency is enough for autoantibody production, but not for the progression of Yaa-related lupus nephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, NISHIKAWA Keiko, AMANO Hirofumi, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, VERBEEK Sjef, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Gene expression profile in spleen cells of (NZB x NZW) F1 mice with overt SLE activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: HIRONO Fusako, OBATA Masaomi, KODERA Yo, OHTSUJI Mareki, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko, NISHIMURA Hiroyuki.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] TNFα and IL-6 but not IL-17 are critical in the pathogenesis of rheumatoid arthritis spontaneously occurring in a unique FcγRIIB-deficient mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: OHTSUJI Mareki, OKAZAKI Hideki, LIN Qingshun, NISHIKAWA Keiko, NISHIMURA Hiroyuki, AMANO Hirofumi, NISHIMOTO Norihiro, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Genetic dissection of FcγRIIb deficiency and autoimmune-type SLAM haplotype reveals the important role of FcγRIIb in Yaa-related lupus nephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: NISHIKAWA Keiko, LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, AMANO Hirofumi, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, TAKAI Tosjiyuki, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systetmic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcγRIIB-deficient C57BL/6 mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kawano, Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Toshiyuki Kaneko, Keiko Nishikawa, Hiromichi Tsurui, Norihiro Tada, Hiroyuki Nishimura, Toshiyuki Takai, Toshikazu Shirai, Sachiko Hirose, Yoshinari Takasaki.
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] IL-6 signal blockade ameriolates spontaneous occurring rheumatoid arthritis in an FcγRIIB-deficient mouse model through loss of the receptor activator of NF-κB ligand/osteoprotegerin balance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuji, Qingshun Lin, Keiko Nishikawa, Hideki Okazaki, Hiroyuki Nishimura, Norihiro Nishimoto, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] B cell specific deficiency of FcγRIIB is required for autoantibody production, but not enough for early onset of lupus nephritis in B6.Yaa mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin, Keiko Nishikawa, Mareki Ohtsuji, Hiroyuki Nishimura, Hirofumi Amano, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Blockade of TNFa, but not IL-17, ameliorates spontaneously occurring autoimmune arthritis in FcgRIIB-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: OKAZAKI Hideki, LIN Qingshun, NISHIKAWA Keiko, TSURUI Hiromichi, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Thorough characterization of TCR-pMHC binding free energy estimated by string model and Miyazawa-Jernigan matrix (III). (2013)
  • 著者名/発表者名: TSURUI Hiromichi, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Cd72c is a modifier gene that regulates FASlpr-induced autoimmune disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: (口頭) XU Miduo, HIROSE Sachiko, ADACHI Takahiro, TSUBATA Takeshi.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] B cell specific deficiency of FcgRIIB results in high levels of autoantibodies without severe lupus nephritis in C57BL/6.Yaa mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: (口頭) LIN Qingshun, NISHIKAWA Keiko, TSURUI Hiromichi, OKAZAKI Hideki, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, AMANO Hirofumi, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Peripheral tolerance of antigen-specific Th cells induced with polyethylene glycol-conjugate of protein antigen. (2013)
  • 著者名/発表者名: (口頭) OBATA Masaomi, OHTSUJI Mareki, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko, NISHIMURA Hiroyuki.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systemic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcgRIIB-deficient C57BL/6 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: (Oral) Sachiko Hirose, Shinya Kawano, Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Toshiyuki Kaneko, Keiko Nishikawa, Hiromichi Tsurui, Hiroyuki Nishimura, Toshikazu Shirai.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology,
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] Characterization of TCR-pMHC interaction based on string model and Miyazawa-Jernigan matrIX (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Tsurui, Sachiko Hirose
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology,
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] A novel locus of B6 mice on chromosome 12 plays a role in common process shared by SLE, RA, and Sjögren syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kaneko, Hirofumi Amano, Mareki Ohtsuji, Keiko Nishikawa, Shinya Kawano, Naomi Ohtsuji, Qingshun Lin, Hideki Okazaki, Hiromichi Tsurui, Hiroyuki Nishimura, Toshikazu Shirai, Yoshinori Takasaki, and Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 5th East Asian Group of Rheumatology
  • 発表場所: ソウル,韓国
• [学会発表] Clarification of the role of FcgRIIB for autoimmune disease using the cellspecific FcgRIIB conditionalkanockout mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Hiroyuki Nishimura, Keiko Nishikawa, Sachiko Hirose
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systemic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcγRIIB-deficient C57BL/6 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kawano, Toshiyuki Kaneko, Aya Sato- Hayashizaki, Lin Qingshun, Hirofumi Amano. Sachiko Hirose, Yoshinari Takasaki.
  • 学会等名: 5th East Asian Group of Rheumatology.
  • 発表場所: ソウル、韓国
• [学会発表] Clarification of the role of FcgRIIB for autoimmune disease using the cell-specific FcgRIIB conditional knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Hiroyuki Nishimura, Keiko Nishikawa, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 重篤な関節リウマチを自然発症するFcγレセプターIIB欠損マウスの樹立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 広瀬幸子、佐藤綾、林青順、天野浩文、大辻希樹、西村裕之
  • 学会等名: 第56回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FcγレセプターIIB欠損マウスにおけるYaa遺伝子の与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野晋也、天野浩文、金子俊之、佐藤綾、林青順、広瀬幸子、高崎芳成
  • 学会等名: 第56回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Effect of SAP-deficiency on B cell-mediated autoimmune disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin, Mareki Ohtsuji, Aya Hayashizaki, Hiroyuki Nishimura, Masao Ono, Sachiko Hirose
  • 学会等名: 第56回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Mechanism of Th cell tolerance induced with tolerogenic polyethylene glycol(PEG)-conjugate of protein antigen. (2012)
  • 著者名/発表者名: OBATA Masaomi, OHTSUJI Mareki, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko, NISHIMURA Hiroyuki.
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Thorough characterization of TCR-pMHC binding free energy estimated by string model and Miyazawa-Jernigan matrix. (2012)
  • 著者名/発表者名: TSURUI Hiromichi, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Phenotype conversion from RA to SLE in FcγRIIB-deficient B6 mice by Yaa mutation. (2012)
  • 著者名/発表者名: KAWANO Shinya, AMANO Hirofumi, LIN Qingshun, KANEKO Toshiyuki, NISHIKAWA Keiko, OKAZAKI Hideki, TSURUI Hiromichi, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, TAKASAKI Yoshinari, HIROSE Sachiko
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] The role of SAP-signal in SLE. (2012)
  • 著者名/発表者名: LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, NISHIKAWA Keiko, OKAZAKI Hideki, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, ONO Masao, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Servival of antigen-derived germinal center B-cell is controlled by centrocyte-associated expression of apoptosis-regulator G5PR. (2012)
  • 著者名/発表者名: KITABATAKE Masahiro, TODA Teppei, KUWAHARA Kazuhiro, IGARASHI Hideya, OHTSUJI Mareki, HIROSE Sachiko, SAKAGUCHI Nobuo
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会.
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A novel locus of B6 mice on chromosome 12 plays a role in common process shared by SLE, RA, and Sjogren syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: KANEKO Toshiyuki, AMANO Hirofumi, KAWANO Shinya, Lin Qingshun, OKAZAKI Hideki, TSURUI Hiromichi, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, TAKASAKI Yoshinari, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] Arthritis Research, Methods and Protocols, Second Edition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaomi Obata, Mareki Ohtsuji, Yukiyasu Iida, Toshikazu Shirai, Sachiko Hirose, and Hiroyuki Nishimura
  • 総ページ数: 204
  • 出版者: Human Press