トル様受容体２リガンドの人工設計とアジュバントへの応用

• 研究課題/領域番号: 24590500
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 赤澤 隆 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (80359299)
• 連携研究者: 井上 徳光 地方独立行政法人大阪府立病院機構・大阪府立成人病センター(研究所), 研究所, 部門長(腫瘍免疫学部門) (80252708) ; 杉浦 喜久弥 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (30171143)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / アジュバント / ワクチン / 人工設計 / Toll-like receptor / 癌 / 免疫 / リポペプチド / toll－like receptor / 薬学 / 免疫学 / TLR

研究成果の概要

我々は天然リポペプチドの菌由来ペプチド配列を機能配列へ置換することにより、付加機能を持つTLR２リガンドを人工設計するアジュバント・エンジニアリング戦略を展開してきた。この戦略において、樹状細胞の効率的な活性化と他の免疫細胞応答の低減を目的に、樹状細胞標的化リポペプチド・h11cを人工設計した。h11cは既知の人工リポペプチドP2C-SK4よりも低用量で抗がん効果を示し、ワクチン投与部位に誘発される皮膚炎症を回避した。h11cは人工設計によって有効性の向上と副作用の回避を実現した理想的アジュバントであり、抗がん免疫アジュバントの実用化候補として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] PolyI:C-induced, TLR3/RIP3-Dependent Necroptosis Backs Up Immune Effector-Mediated Tumor Elimination In Vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Takemura, Hiromi Takaki, Seiji Okada, Hiroaki Shime, Takashi Akazawa, Hiroyuki Oshiumi, Misako Matsumoto, Takanori Teshima, and Tsukasa Seya
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 3 号: 8 ページ: 902-914
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0219
  • NAID: 120005820710
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PolyI:C-induced, TLR3/RIP3-dependent necroptosis backs up immune effector-mediated tumor elimination in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takemura R, Takaki H, Okada S, Shime H, Akazawa T, Oshiumi H, Matsumoto M, Teshima T, Seya T.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: -
  • NAID: 120005820710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a dendritic cell-targeting lipopeptide as an immunoadjuvant that inhibits tumor growth without inducing local inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Ohashi T, Nakajima H, Nishizawa Y, Kodama K, Sugiura K, Inaba T, Inoue N.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer. 巻: 135 号: 12 ページ: 2847-2856
  • DOI: 10.1002/ijc.28939
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A possible abscopal effect of post-irradiation immunotherapy in two patients with metastatic lung tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Kodama, K., Higashiyama, M., Okami, J., Tokunaga, T., Fujiwara, A., Inoue, N., Akazawa, T. and Seya, T.
  • 雑誌名: In. Canc. Conf. J. 巻: 3 号: 2 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1007/s13691-013-0130-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Production of canine soluble CD40 ligand to induce maturation of monocyte derived dendritic cells for cancer immunotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wijewardana, V., Sugiura, K., Yahata, M., Akazawa, T., Wijesekera, D. P., Imamoto, S., Hatoya, S., Inoue, N., Inaba, T.
  • 雑誌名: Vet. Immunol. Immunopathol. 巻: 156 号: 1-2 ページ: 121-127
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2013.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dichroloacetate improves immune dysfunction caused by tumor-secreted lactic acid and increases antitumor immunoreactivity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, T., Akazawa, T., Aoki, M., Kuze, B., Mizuta, K., Ito, Y., Inoue, N.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 133 号: 5 ページ: 1107-1118
  • DOI: 10.1002/ijc.28114
  • 査読あり
• [学会発表] Development of bacteria-mimicked tumor cell vaccine modified with engineered TLR2 ligands (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Akazawa and Norimitsu Inoue
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophage 2015（第１９回日本がん免疫学会）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] Modification of tumor cells with bacterial components and application to vaccine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Inoue N
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] アジュバントの人工設計：樹状細胞標的化リポペプチドは局所炎症を起こさない理想的なアジュバントとして働く (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 隆、大橋 敏充、井上 徳光
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] CR4サブユニットを標的とした抗がん免疫アジュバント (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 隆、井上徳光
  • 学会等名: 第５０回補体シンポジウム
  • 発表場所: 旭川
• [学会発表] Improvement of dendritic cell-based immunotherapy for enhancing systemic immune responses against cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Viskam Wijewardana, Kikuya Sugiura, Takashi Akazawa, Dalthgamage-Pathy Wijesekera, Shigeki Imamoto, Norimitu Inoue, Toshio Inaba
  • 学会等名: 第４２回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] 免疫細胞標的化トル様受容体２リガンドの人工設計と抗がんアジュバントへの応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 隆、大橋 敏充、井上 徳光
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Adjuvant engineering for caner immunotherapy: Improved synthetic TLR2 ligand with DC targeting ability (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Akazawa, Toshimitu Ohashi, Norimitsu Inoue
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
• [備考] 大阪府立成人病センター 研究所 腫瘍免疫学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/laboratory/department/shuyou/
• [備考] 大阪府立成人病センター 研究所 分子遺伝学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/omc2/category/genetics.html
• [備考] 大阪府立成人病センター・研究所・分子遺伝学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/omc2/genetics.html
• [産業財産権] 新規人工設計リポペプチド (2014)
  • 発明者名: 赤澤 隆，井上 徳光
  • 権利者名: 地方独立行政法人 大阪府立病院機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-508043
  • 出願年月日: 2014-09-12
• [産業財産権] 新規人工設計リポペプチド (2013)
  • 発明者名: 赤澤 隆、井上 徳光
  • 権利者名: 地方独立行政法人大阪府立病院機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-03-28
  • 取得年月日: 2015-12-04
• [産業財産権] 新規人工設計リポペプチド (2013)
  • 発明者名: 赤澤 隆、井上 徳光
  • 権利者名: 地方独立行政法人大阪府立病院機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-03-28
  • 外国