結核菌分泌因子によるマクロファージ機能制御の分子基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 24590522
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 河村 伊久雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20214695)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 結核菌 / BCG / RD1 / カルパイン / マクロファージ / ASC / PD-1 / Tim-3 / サイトカイン / 免疫補助分子 / 感染防御 / T細胞 / JNK / Syk / IL-1a

研究成果の概要

結核菌ゲノム上のRD1領域は、マクロファージの細胞内カルシウム濃度の上昇を介してカルパインを活性化し、IL-1αの成熟化と分泌に関与する。また、結核菌に対する感染防御の誘導に関わるASCは、144番目のチロシン残基がプロテインキナーゼであるJnkおよびSykによりリン酸化を受けると、スペックと呼ばれる凝集塊を形成する。ASCスペックはcaspase-1を活性化し、成熟型IL-1βやIL-18産生が誘導されることが示された。さらに、PD-1シグナル経路はエフェクターT細胞の機能制御に強い効果を発揮するが、メモリーからエフェクターT細胞への分化制御には、Tim3経路が重要な役割を果たしている。

研究成果

• [雑誌論文] The RD1 locus in the Mycobacterium tuberculosis genome contributes to the maturation and secretion of IL-1α from infected macrophages through the elevation of cytoplasmic calcium levels and calpain activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang R, Xi C, Sita DR, Sakai S, Tsuchiya K, Hara H, Shen Y, Qu H, Fang R, Mitsuyama M, Kawamura I.
  • 雑誌名: Pathog Dis. 巻: 70 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/2049-632x.12075
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗酸菌に対する宿主応答とサイトカインネットワーク (2014)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 26 ページ: 42-48
• [雑誌論文] Phosphorylation of the adaptor ASC acts as a molecular switch that controls the formation of speck-like aggregates and inflammasome activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Tsuchiya K, Kawamura I, Fang R, Hernandez-Cuellar E, Shen Y, Mizuguchi J, Schweighoffer E, Tybulewicz V, Mitsuyama M.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 14 号: 12 ページ: 1247-1255
  • DOI: 10.1038/ni.2749
  • NAID: 120005348332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Del Carmen Sasiain M. Two genetically-related multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains induce divergent outcomes of infection in two human macrophage models (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokobori N, Lopez B, Geffner L, Sabio Y Garcia C, Schierloh P, Barrera L, de la Barrera S, Sakai S, Kawamura I, Mitsuyama M, Ritacco V
  • 雑誌名: Infect Genet Evol. 巻: 16 ページ: 151-156
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2013.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] 結核菌に対する免疫応答調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 489-494
• [雑誌論文] 結核菌による宿主感染防御の発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 雑誌名: Kekkaku 巻: 88 ページ: 315-321
• [雑誌論文] Nitric oxide inhibits the NLRP3 inflammasome (2012)
  • 著者名/発表者名: Hernandez-Cuellar E, Tsuchiya K, Hara H, Fang R, Sakai S, Kawamura I, Akira S, Mitsuyama M
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 189 号: 11 ページ: 2012-2012
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice Deficient in Ficolin, a Lectin Complement Pathway Recognition Molecule, Are Susceptible to Streptococcus pneumoniae Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 号: 12 ページ: 5860-5866
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200836
  • 査読あり
• [学会発表] 抗結核感染防御におけるASCの重要性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 学会等名: 第84回実験結核研究会
  • 発表場所: 岐阜市長良川国際会議場
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Blockade of PD-1 signal pathway causes exacerbation of Mycobacterium tuberculosis infection via excessive IFN-γ production by antigen-specific CD4+ T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura.
  • 学会等名: 16th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim. Acute Respiratory Infectious (ARI), Tuberculosis and Leprosy Panel Meeting.
  • 発表場所: Dhaka, Bangladesh.
• [学会発表] The impact of PD-1 inhibitory signal on the resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 学会等名: 第87回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Blockade of PD-1 signal pathway causes exacerbation of Mycobacterium tuberculosis infection via excessive IFN-γ production by antigen-specific Th1 type CD4+ T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura, S. Sakai and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program: Tuberculosis and Leprosy Panel Meeting in Japan.
  • 発表場所: Sapporo, Japan.
• [学会発表] 結核菌に対する宿主感染防御の発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 学会等名: 第86回日本ハンセン病学会総会・学術大会
  • 発表場所: さいたま市
• [学会発表] Blockade of PD-1 signal pathway causes exacerbation of Mycobacterium tuberculosis infection via excessive IFN-γ production by antigen-specific Th1 type CD4+ T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: Milan, Italy.
• [学会発表] The Thr223 in listeriolysin O is essential for the ability to induce the inflammasome activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, H. et al.
  • 学会等名: 第86回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場（千葉市）
• [学会発表] The role of listeriolysin O in calpain activation in Listeria monocytogenes-infected macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: Qu, H. et al.
  • 学会等名: 第86回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場（千葉市）
• [学会発表] Role for NLRP3 and ASC in Streptococcus pneumoniae infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, K. et al.
  • 学会等名: 第86回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場（千葉市）
• [学会発表] PD-1シグナル経路による抗結核防御免疫の制御
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 学会等名: 第82回実験結核研究会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島市）
• [学会発表] 結核菌による宿主感染防御の発現制御
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 学会等名: 第87回日本結核病学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島市）
  • 招待講演
• [学会発表] リステリア感染における主要病原因子listeriolysin O依存的なインフラマソーム応答の役割
  • 著者名/発表者名: 原英樹
  • 学会等名: 第23回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 品川区総合区民会館（東京都）
• [学会発表] Nitric oxide inhibits the NLRP3 inflammasome
  • 著者名/発表者名: Hernandez-Cuellar, E. et al.
  • 学会等名: 第65回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 臨床研究情報センター（神戸市）
• [学会発表] Critical role of listeriolysin O in clpain activation, which is triggered after evasion of Listeria monocytogenes from the phagosome into the cytoplasm of infected macrophages
  • 著者名/発表者名: Qu, H. et al.
  • 学会等名: 第65回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 臨床研究情報センター（神戸市）
• [学会発表] Involvement of the domain 3 of listeriolysin O in inflammasome activation induced by Listeria monocytogenes infection
  • 著者名/発表者名: Hara, H. et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] Nitric oxide-dependent suppression of the NLRP3 inflammasome activation
  • 著者名/発表者名: Hernandez-Cuellar, E. et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] The inflammasome adaptor ASC plays a host-detrimental role in lethal infection with Listeria monocytogenes
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, K. et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [備考] 京都大学大学院医学研究科微生物感染症学
  • URL: http://www.bac.med.kyoto-u.ac.jp
• [備考] 京都大学医学研究科微生物感染症学
• [備考] 京都大学大学院医学研究科微生物感染症学
  • URL: http://bisei15.mb.med.kyoto-u.ac.jp/index.html