ガンマヘルペスウイルス感染による慢性炎症化と細胞形質転換機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24590550
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 安居 輝人 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (60283074)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Epstein-Barrウイルス / ウイルス発がん / Latent membrane protein / B細胞 / リンパ腫 / ノックインマウス / 持続感染 / 自己免疫疾患 / Immunoediting / LMP1 / ヘルペスウイルス / 上皮がん / 慢性炎症 / EBV / MHV68 / 胚中心 / リンパ球 / 抗体 / 発がん

研究成果の概要

Epstein-Barrウイルス（EBV）は全世界人口の約９割に感染し、発がんへの関与が示唆されている。EBV遺伝子産物であるLMPは発がん活性が認められているが、その発がん分子メカニズムは未だ明らかとなっていない。そこで本研究では、EBVによる細胞形質転換機構を明らかにするために、B細胞特異的なLMP1、LMP2a同時発現マウスを樹立し、その発がん過程を検討した。その結果、このマウスにおけるT細胞の除去により、異形B細胞の異常増殖による脾臓腫大が認められた。EBV発がん過程はT細胞によるB細胞異常増殖の制御機構が存在しており、その破綻が発がんを誘導する可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Partial suppression of M1 microglia by Janus kinase 2 inhibitor does not protect against neurodegeneration in animal models of amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Okuno T, Hitoshi Y, Yasui T, Honorat JH, Takata K, Koda T, Shimagami H, Chi-Jing C, Namba A, Sugimoto T, Sakoda S, Mochizuki H, Kikutani H, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 11 ページ: 179-186
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Koda T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 29;8(7) 号: 7 ページ: e70924-e70924
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of GPI-anchored protein enrichment in lipid rafts for the control of autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Y. Murakami, T. Yasui, S. Wakana, H. Kikutani, T. Kinoshita and Y. Maeda
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 号: 35 ページ: 25490-25499
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.492611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morihana T, Goya S, Mizui M, Yasui T, Prasad DV, Kumanogoh A, Tamura M, Shikina T, Maeda Y, Iwamoto Y, Inohara H, Kikutani H. (2013)
  • 著者名/発表者名: An inhibitory role for Sema4A in antigen-specific allergic asthma
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 33(1) 号: 1 ページ: 200-9
  • DOI: 10.1007/s10875-012-9798-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase N1, a cell inhibitor of Akt kinase, has a central role in quality control of germinal center formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasui T, Sakakibara-Yada K, Nishimura T, Morita K, Tada S, Mosialos G, Kieff E, Kikutani H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109(51) 号: 51 ページ: 21022-7
  • DOI: 10.1073/pnas.1218925110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi-Oda, C., Tahara-Hanaoka, S., Shoji, M., Okoshi, Y., Nakano-Yokomizo, T., Ohkohchi, N., Yasui, T., Kikutani, H., Honda, S., Shibuya, K., Nagata, S. and Shibuya, A.
  • 雑誌名: J Exp. Med. 巻: 209 号: 8 ページ: 1493-1503
  • DOI: 10.1084/jem.20120096
  • 査読あり
• [学会発表] Averrant activation of Akt in antigen-committed B cells results in selective IgA deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamitani T,Sakakibara S, Tsai Chau-Yuang, Kikutani H, Yasui T
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Generation and evolution of autoreactive B cells in systemic lupus erythematosus patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara S, Takeda K, Yasui T, Kikutani H
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] EBV LMP1/LMP2a誘発B細胞不死化過程における宿主Immunoediting制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安居輝人、南谷武春、Chiau-Yuang Tsai、菊谷仁
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Generation and evolution of autoreactive B cells in systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara S, Takeda T, Jinzai H, Yasui T, Kikutani H
  • 学会等名: The 13th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Nara, Japan
  • 年月日: 2014-09-23 – 2014-09-26
• [学会発表] Epstein-Barr virus LMP2a accelerates B cell survival and plasma cell differentiation in germinal centers (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamitani T, Yasui T, Tsai CY,sakakibara S, Kikutani H
  • 学会等名: The 39th International Herpesvirus workshop
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-23
• [学会発表] EBウイルス LMP1/LMP2a誘導性Bリンパ腫形成とCancer Immunoediting制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安居輝人、南谷武春、Chiau-Yuang Tsai、菊谷仁
  • 学会等名: 第11回EBウイルス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27
• [学会発表] プロスタグランジン12アゴニストであるONO‐1301はALSモデル動物の神経変性を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 多田智、奥野龍禎、安居輝人、中辻裕司、酒井芳紀、宮川繁、菊谷仁、佐古田三郎、望月秀樹
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] EBV LMP2a reduces the stringency of B cell selection in germinal centers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui, T., T. Minamitani, C.-Y. Tsai, S. Sakakibara, M. Busslinger, E. Kieff, and H. Kikutani
  • 学会等名: EBV 50th Anniversary 2014
  • 発表場所: オックスフォーオド大学（イギリス）
• [学会発表] Direct and indirect inhibition of germinal cnter formation and humoral immune responses by Epstein-Barr virus LMP1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsai, C.-Y., T. Yasui, T. Minamitani, S. Sakakibara, and H. Kikutani
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Epstein-Barr virus LMP2a reduces the stringency of B cell selection in germinal center by augmenting BCR signal strength and enhancing plasma cell differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamitani, T., T. Yasui, S. Sakakibara, C.-Y. Tsai, and H. Kikutani
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Generation of polyreactive B cells during murine herpesvirus infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, S., T. Yasui, T. Minamitani, and H. Kikutani
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Signal-cell biology技術を用いたヒト抗HSV1抗体の単離‐持続感染ウイルスに対するヒト液性免疫応答の推移 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安居輝人、渡部明子、榊原修平、義江修、菊谷仁
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 2A impairs B cell selection in germinal centers but not germinal center formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamitani, T., S. Sakakibara, T. Yasui, and H. Kikutani
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milano Congressi (ミラノ市、イタリア）
• [学会発表] Generation of autoreactive and poly-reactive antibody producing cells during gamma-herpevirus infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, S., T. Yasui, T. Minamitani, H. Jinzai, and H. Kikutani
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milano Congressi (ミラノ市、イタリア）
• [学会発表] Inhibition of germinal center formation and humoral immune responses by EB virus protein LMP1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsai, C.-Y., T.Yasui, T. Minamitani, K. Morita, S. Sakakibara, and H. Kikutani
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milano Congressi (ミラノ市、イタリア）
• [学会発表] ヒトHSV1 gD抗体の作成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安居輝人、渡部明子、榊原修平、義江修、菊谷仁
  • 学会等名: 第28回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（淡路市）
• [学会発表] Inhibition of germinal center formation and humoral immune responses by EB virus protein LMP1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiau-Yuang Tsai
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Epstein-barr virus LMP2a affects affinity maturation but not germina. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamitan, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Generation and selection of virus- and self-reactive B cells during herpesvirus infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, S.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Population analysis of effector CD4+ T cells in MHV68 infection by single cell-based RT-PCR. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita, K.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] ガンマヘルペスウイルス感染による自己抗原産生。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 榊原修平
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 大阪市
• [学会発表] Pathogenic activation and evasion of humoral immune responses by γ-herpesvirus infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasui, T.
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 発表場所: 兵庫県淡路市
  • 招待講演
• [学会発表] Population analysis of effector CD4+ T cells in MHV68 infection by single cell-based RT-PCR. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita, K.
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 発表場所: 兵庫県淡路市
• [学会発表] Generation of virus-and self-reactive B cells during herpesvirus infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, S.
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 発表場所: 兵庫県淡路市
• [学会発表] Expression of EB virus LMP2a modifies the selection of B cells in germinal center. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamitani, T.
  • 学会等名: International Congress on Oncogenic Herpesviruses and Associated Diseases.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] EBウイルスLMP1は関連腫瘍発生の必要十分分子となり得るか？－胚中心B細胞特異的LMP1発現マウスの解析。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安居輝人
  • 学会等名: 第27回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 愛知県知多郡東浦町
• [学会発表] EBウイルス関連腫瘍の発症メカニズム‐胚中心B細胞特異的LMP1発現マウスの解析
  • 著者名/発表者名: 安居輝人
  • 学会等名: 第9回EBウイルス研究会
  • 発表場所: 米子市