脂肪組織炎症を制御する自然免疫分子と薬物の探索

• 研究課題/領域番号: 24590577
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (30431761)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 免疫学 / 自然免疫 / 肥満 / 天然薬物

研究成果の概要

高脂肪食摂餌により、内臓脂肪組織において可溶型MD-1が産生されることを見出した。MD-1トランスジェニックマウスは、野生型マウスと比べて血清可溶型MD-1の過剰産生を認めたが、内臓脂肪組織炎症、肥満、インスリン抵抗性に変化を認めなかった。
また、RP105/MD-1及び炎症マーカーの発現を低下させる天然薬物としてisoliquiritigeninを見出した。高脂肪食マウスへのisoliquiritigeninの投与により、内臓脂肪組織の炎症反応及びIL-1β産生が抑制され、肥満、インスリン抵抗性に顕著な改善効果を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Differential requirements of MyD88 And TRIF pathways in TLR4-mediated immune responses in murine B cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagibashi T., Nagai Y., Watanabe Y., Ikutani M., Hirai Y., Takatsu K.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 163 号: 1 ページ: 22-31
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.11.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased production of intestinal immunoglobulins in Syntenin-1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura K., Ikutani M., Yoshida T., Tanaka-Hayashi A., Yanagibashi T., Inoue R., Nagai Y., Adachi Y., Miyawaki T., Takatsu K., Mori H.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 220 号: 5 ページ: 597-604
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2014.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-induced endothelial cell-derived extracellukar vesicles modulate the cellular status of pericytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S., Niida S., Azuma E., Yanagibashi T., Muramatsu M., Huang TT., Sagara H., Higaki S., Ikutani M., Nagai Y., Takatsu K., Miyazaki K., Hamashima T., Mori H., Matsuda N., Ishii Y., Sasahara M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 8505-8505
  • DOI: 10.1038/srep08505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3 (nmnat3) causes Hemolytic anemia by altering the glycolytic flow in mature erythrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K., Ikutani M., Shito M., Kazuma K., Gulshan M., Nagai Y., Takatsu K., Konno K., Tobe K., Kanno H., Nakagawa T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 21 ページ: 14796-14811
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.554378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and diet-induced adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda H., Nagai Y., Matsunaga T., Okamoto N., Watanabe Y., Tsuneyama K., Hayashi H., Fujii I., Ikutani M., Hirai Y., Muraguchi A., Takatsu K.
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 96 号: 6 ページ: 1087-1100
  • DOI: 10.1189/jlb.3a0114-005rr
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a-Dependent and HIF-1a-Independent Manners in Obese Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K..
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56(6) 号: 6 ページ: 1403-1412
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2885-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TLR family protein RP105/MD-1 complex: a new player in obesity and adipose tissue inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai, Yasuharu Watanabe, Kiyoshi Takatsu
  • 雑誌名: Adipocyte 巻: 2 号: 2 ページ: 61-66
  • DOI: 10.4161/adip.22929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation and regulation of the pattern recognition receptors in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 5 号: 9 ページ: 3757-3778
  • DOI: 10.3390/nu5093757
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自然免疫系受容体RP105/MD-1によるメタボリック症候群の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 37 ページ: 611-616
• [雑誌論文] Reduced surface expression of TLR4 by a V254I point mutation accounts for the low lipopolysaccharide responder phenotype of BALB/c B cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Fukudome K, Takao S, Tsuneyoshi N, Ohta S, Nagai Y, Ihara H, Miyake K, Ikeda Y, Kimoto M
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 190 号: 1 ページ: 195-204
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201047
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RP105/MD-1 complex is indispensable for TLR4/MD-2-dependent proliferation and IgM-secreting plasma cell differentiation of marginal zone B cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai
  • 雑誌名: International Immunology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 389-400
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs040
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of IL-5-producing ILC2 in vascular pathogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Ikutani, Koichi Tsuneyama, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Adipocyte-derived free fatty acids trigger IL-1β production by neutrophils in mouse adipose tissue (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and diet-induced adipose tissue inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] An antibiotics funiculosin derivative is a novel agonist of Toll-like receptor 4 (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoki Okamoto, Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィー：レンチウイルスベクターによるABCD1タンパク質の発現と骨髄移植 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • 学会等名: 第56回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
• [学会発表] 遊離脂肪酸誘発性の内臓脂肪組織炎症における好中球とIL-1シグナルの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター（宮崎）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] Structural determination and synthesis of isoprenoids as immune activators via TLR4/MD-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizote Keisuke, Saeki Akinori, Honda Hiroe, Okamoto Naoki, Kimura Takahito, Nagai Yoshinori, Takatsu Kiyoshi, Fujimoto Yukari, Fukase Koichi
  • 学会等名: 2014 SLB IEIIS Meeting
  • 発表場所: Salt Lake City Sheraton（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] モデルマウスを用いた副腎白質ジストロフィーに対する骨髄移植の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • 学会等名: 日本薬学会第13回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2014
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山）
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-21
• [学会発表] IL-33に誘導される血管壁肥厚とIL-5産生ILC2 (2014)
  • 著者名/発表者名: 生谷尚士, 常山幸一, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] Isoliquiritigenin and glycyrrhizin inhibit the inflammasome activation in a different manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: The 100th Annual Meeting of The American Association of Immunologists(第100回アメリカ免疫学会)
  • 発表場所: Hawaii Convention Center（アメリカ合衆国）
• [学会発表] Regulatory mechanisms of Radioprotective 105/MD-1 expression in inflammatory macrophages in the adipose tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第78回日本インターフェロン・サイトカイン学会, 第21回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム 合同学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京）
• [学会発表] 腸管免疫におけるIL-5産生ILC2の役割の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 生谷尚士, 柳橋努, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
• [学会発表] メタボリック症候群における慢性炎症を制御する自然免疫シグナルの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 本田裕恵, 戸邉一之, 高津聖志
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [学会発表] 自然免疫受容体TLR4/MD-2複合体の新規リガンド創製を目指したイソプレノイド脂質の構造解析と合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 溝手啓介, 佐伯昭典, 本田裕恵, 岡本直樹, 木村隆仁, 長井良憲, 高津聖志, 藤本ゆかり, 深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会秋季事業 第3回CSJ化学フェスタ2013
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィー: レンチウイルスベクターを用いたABCD1遺伝子発現と骨髄移植 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • 学会等名: 平成25年度日本薬学会北陸支部第125回例会
  • 発表場所: 北陸大学薬学部アネックスファーム（石川）
• [学会発表] 甘草成分はTLR4及びNLRP3インフラマソーム活性化を阻害する (2013)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 長井良憲, 高村（赤司）祥子, 齋藤伸一郎, 三宅健介, 高津聖志
  • 学会等名: 第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: ロイヤルオークホテル スパ＆ガーガーデンズ（滋賀）
• [学会発表] The roles of IL-5 producing ILC2 in the intestinal immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Yanagibashi, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] β3-adrenergic receptor-mediated lipolysis of adipocytes induces accumulation of large number of neutrophils and pro-inflammatory responses in mouse adipose tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] Potential roles for soluble MD-1 in disease progression of autoimmune prone MRLlpr/lpr mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai
  • 学会等名: The 99th Annual Meeting of The American Association of Immunologists（第99回アメリカ免疫学会）
  • 発表場所: Hynes Convention Center（アメリカ合衆国）
• [図書] 第4章 13節 RP105. 「seriesモデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用ー脂質代謝異常と関連疾患<下巻>」. 尾池雄一, 佐々木雄彦, 村上誠, 矢作直也編集. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [図書] 第6章 3 植物由来成分によるTLR4/MD-2シグナルの抑制. エンドトキシン・自然免疫研究17. 谷徹, 横地高志編集. (2014)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 長井良憲, 高津聖志
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
• [図書] Section2. Part E. 26. Role of the immune system in obesity-associated inflammation and insulin resistance. In "Nutrition in the Prevention and Treatment of Abdominal Obesity" (Ronald R. Watson) (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: ELSEVIER/Academic Press
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [産業財産権] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2014)
  • 発明者名: 藤本ゆかり，深瀬浩一，髙津聖志，長井良憲，岡本直樹
  • 権利者名: 藤本ゆかり，深瀬浩一，髙津聖志，長井良憲，岡本直樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-201593
  • 出願年月日: 2014-09-30
• [産業財産権] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2014)
  • 発明者名: 髙津聖志，平井嘉勝，長井良憲，松永孝之
  • 権利者名: 髙津聖志，平井嘉勝，長井良憲，松永孝之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-24
  • 外国
• [産業財産権] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2013)
  • 発明者名: 藤本ゆかり、深瀬浩一、高津聖志、長井良憲、岡本直樹
  • 権利者名: 藤本ゆかり、深瀬浩一、高津聖志、長井良憲、岡本直樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-203801
  • 出願年月日: 2013-09-30
• [産業財産権] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 高津聖志、平井嘉勝、長井良憲、松永孝之
  • 権利者名: 高津聖志、平井嘉勝、長井良憲、松永孝之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-271897
  • 出願年月日: 2013-12-27