ＴＣＲマイクロクラスターと補助刺激受容体ネットワークによるＴ細胞活性調節の解明

• 研究課題/領域番号: 24590590
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京医科大学 (2015); 独立行政法人理化学研究所 (2012-2014)
• 研究代表者: 横須賀 忠 東京医科大学, 医学部, 教授 (10359599)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 免疫学 / シグナル伝達 / 分子イメージング / T細胞受容体 / 補助刺激受容体

研究成果の概要

分子イメージング研究から、抑制性補助刺激受容体PD-1が、リガンド結合を機に、T細胞シグナルソームTCRマイクロクラスターに集まり、脱リン酸化酵素SHP2をリクルートすることで、T細胞活性を抑制することが分かった。また、免疫チェックポイント分子治療薬抗PD-1抗体は、PD-1のTCRマクロクラスターへの凝集を阻害した。活性型補助刺激受容体ICOSは、リガンドとの結合を機に、フォスファチジルイノシトール3リン酸キナーゼPI3Kのリクルートを増強していた。T細胞活性化は活性型および抑制性補助刺激受容体シグナルソームの時空間的制御を受けていた。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM（フランス国立保健医学研究機）(フランス)
• [国際共同研究] DRFZ（ドイツリウマチセンター）(ドイツ)
• [国際共同研究] ウイーン大学(オーストリア)
• [雑誌論文] Differential Regulation of T-dependent and -independent Antibody Responses through Arginine Methyltransferase PRMT1 in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikumi Hata, Noriko Yanase, Katsuko Sudo, Hiroshi Kiyonari, Yoshiko Mukumoto, Junichiro Mizuguchi, Tadashi Yokosuka
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 590 号: 8 ページ: 1200-1210
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12161
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 免疫シナプス (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66 ページ: 522-523
• [雑誌論文] Clustering of CARMA1 through SH3-GUK domain interactions is required for its activation of NF-kB signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara, H., Yokosuka, T., Hirakawa, H., Ishihara, C., Yasukawa, S., Yamazaki, M., Koseki, H., Yoshida, H. and Saito, T.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 5555-5555
  • DOI: 10.1038/ncomms6555
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] T細胞免疫シナプス研究の最新事情 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 63 ページ: 193-200
  • NAID: 40020362893
• [雑誌論文] T細胞活性化におけるチェックポイント (2014)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 23 ページ: 10-20
• [雑誌論文] T細胞におけるPD-1の生理機能と分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 14 ページ: 419-426
• [雑誌論文] The lymphoid lineage-specific actin-uncapping protein Rltpr is essential for costimulation via CD28 and the development of regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Liang, Y., Cucchetti, M., Roncagalli, R., Yokosuka, T., Malzac, A., Bertosio, E., Imbert, J., Nijman, I.J., Suchanek, M., Saito, T., Wulfing, C., Malissen, B., Malissen, M.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 14 号: 8 ページ: 858-866
  • DOI: 10.1038/ni.2634
  • 査読あり
• [雑誌論文] リンパ球に特異的なアクチン脱キャッピングタンパク質RltprはCD28を介するT細胞の活性化と制御性T細胞の分化に必須である (2013)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠、斉藤隆、Bernard Malissen
  • 雑誌名: ライフサイエンス新着論文レビュー 巻: -
• [雑誌論文] Programmed cell death-1 forms negative costimulatorymicroclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishi W, Hashimoto-Tani A, Azuma M, Saito T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 209 号: 6 ページ: 935-945
  • DOI: 10.1084/jem.20112741
  • 査読あり
• [雑誌論文] A motif in the V3 domain of the kinase PKC-θ determines its localization in the immunological synapse and functions in T cells via association with CD28 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kong, K-F., Yokosuka, T., Canonigo-Balancio, A.J., et al
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 巻: 12 号: 11 ページ: 1105-1112
  • DOI: 10.1038/ni.2120
  • 査読あり
• [学会発表] Balance of T cell activation and suppression controlled by Cbl-b-mediated ubiquitination of TCR microclusters (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka
  • 学会等名: MEXT Research Project Symposium
  • 発表場所: 理化学研究所（横浜）
  • 年月日: 2016-03-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cytoskeletal regulation of the clustering of a Ras-GEF, RasGRP1, upon T cell activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Masae Furuhata, Hiroko Toyoda, Takashi Saito
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 分子イメージングが拓くT細胞活性化の時空間的制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 学会等名: 第14回四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 愛媛大学（松山）
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoskeletal regulation of the clustering of a Ras-GEF, RasGRP1, upon T cell activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: 第25回京都T細胞カンファランス
  • 発表場所: 京都大学（京都）
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] Subcellular imaging of the E3 ubiquitin ligases, c-Cbl and Cbl-b, to control T cell activation signals through ubiquitin clustering at TCR microclusters (2014)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] “Microsynapse” structure supporting TCR microclusters augments T cell activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hashimoto-Tane, Tadashi Yokosuka, Takashi Saito
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Molecular imaging unveils the dynamic regulation of T cell activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめ銀ホール（松山）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct signalosome formation by two Ras-GEFs to activate the Ras-MAPK pathway in T cell signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: 第24回京都T細胞カンファランス
  • 発表場所: 京都大学（京都）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [学会発表] Basilic, a lymphoid-specific protein essential for CD28 costimulation and regulatory T cell development (2013)
  • 著者名/発表者名: Marie Malissen, Yinming Liangv, Margot Cucchetti, Romain Roncagalli, Tadashi Yokosuka, Takashi Saito, Christoph Wulfing, Bernard Malissen,
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2013
  • 発表場所: Italia Milano
• [学会発表] Distinct signalosome formation by two Ras-GEFs to activate the Ras-MAPK pathway in T cell signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] Arp2/3 complex-mediated actin-nucleation supports T cell receptor microcluster (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hashimoto-Tane, Tadashi Yokosuka, Takashi Saito
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Dynamic and cytoskeletal regulation of T cell activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane
  • 学会等名: RIKEN RCAI-University of Michigan Joint Workshop
  • 発表場所: Detroit, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Negative costimulatory microclusters inhibiting T cell-mediated inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
• [学会発表] Essential role for intra- and intermolecular SH3-GUK interactions of CARMA1 in antigen receptor-induced NF-κB and JNK activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Hara, Tadashi Yokosuka, Hideki Hirakawa, Chitose Ishihara, Shinsuke Yasukawa, Haruhiko Koseki, Hiroki Yoshida, Takashi Saito
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] Ｔ細胞の抗原認識と免疫応答を司る活性化シグナルユニットの研究
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 学会等名: 第４回千葉医学会賞受賞講演
  • 発表場所: 千葉大学医学部（千葉）
  • 招待講演
• [備考] 東京医科大学免疫学分野
  • URL: http://tokyo-med-imm.jimdo.com/
• [備考] 東京医科大学免疫学分野
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/faculty/med/course/course18.html