肺高血圧症における血管平滑筋のエンドセリンＢ型受容体の役割とその遮断の重要性

• 研究課題/領域番号: 24590654
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮内 卓 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60222329)
• 研究分担者: 酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: ｴﾝﾄﾞｾﾘﾝB型受容体 / 血管障害 / 心肥大 / 循環器疾患動物 / エンドセリン / 薬理学 / エンドセリン受容体 / 受容体遮断薬 / 受容体サブタイプ / 心血管障害 / 肺動脈性肺高血圧症 / モノクロタリンピロール / 低酸素

研究成果の概要

本研究ではエンドセリンB受容体に着目して、肺高血圧および心臓血管病での役割の研究と治療法応用の研究を進めた。本研究では、エンドセリンB受容体遮断による治療効果における新知見が得られた。ラットのランゲンドルフ還流心標本にエンドセリンを投与しての実験で、エンドセリンB受容体、さらにA受容体がその心筋代謝変化に重要であった。糖尿病ラットの心臓血管障害と、A受容体とB受容体に関しての知見も得た。ヒト培養肺血管平滑筋細胞においてアドリアマイシン誘発アポトーシスに対するエンドセリンB受容体遮断薬の効果の知見も得た。本研究より、エンドセリン-B受容体の遮断薬は種々の心血管障害に有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of selective endothelin (ET)-A receptor antagonist versus dual ET-A/B receptor antagonist on hearts of streptozotocin-treated diabetic rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Y, Jesmin S, Sakai S, Kamiyama J, Shimojo N, Rahman A, Islam M, Zaedi S, Maeda S, Maruyama H, Mizutani T, Homma S, Aonuma K, Miyauchi T.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 111(1-2) 号: 1-2 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of peptidyl-prolyl isomerase Pin1 in the inhibitory effect of fluvastatin on endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Shimojo N, Kimura T, Tajiri K, Maruyama H, Homma S, Kuga K, Mizutani T, Aonuma K, Miyauchi T.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 102 号: 2 ページ: 98-104
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.03.018
  • NAID: 120007136696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelin receptor antagonist exacerbates autoimmune myocarditis in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tajiri K, Sakai S, Kimura T, Machino-Ohtsuka T, Murakoshi N, Xu D, Wang Z, Sato A, Miyauchi T, Aonuma K
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) 号: 2 ページ: 288-296
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fish oil constituent eicosapentaenoic acid inhibits endothelin-induced cardiomyocyte hypertrophy via PPAR-α (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimojo N, Jesmin S, Sakai S, Maeda S, Miyauchi T, Mizutani T, Aonuma K, Kawano S
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) 号: 2 ページ: 445-7
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.025
  • NAID: 120007130480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide protects the myocardium from ischemia induced by endothelin-1 : Intravital microscopic observation and 31P-MR spectroscopic studies (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma S, Kimura T, Sakai S, Yanagi KI, Miyauchi Y, Aonuma K, Miyauchi T
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) 号: 2 ページ: 248-254
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased plasma levels of big-endothelin-2 and big-endothelin-3 in patients with end-stage renal disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Y
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 91 号: 13-14 ページ: 729-732
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy is partly regulated by transcription factor II-F interacting C-terminal domain phosphatase of RNA polymerase II (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai S
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 91 号: 13-14 ページ: 572-577
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.04.034
  • 査読あり
• [学会発表] 右室拡張機能の重要性とその診断法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾由広、山本昌良、木村泰三、石津智子、酒井 俊、宮内 卓、青沼和隆
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会・第3回日本肺循環学会 合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] エンドセリンによる肺動脈血管平滑筋のBMPシグナルへの作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸山秀和、デワヒタ セリン、酒井 俊、宮内 卓、アスマイ ベルハジ、ロンドレ ブノワ、メムリンク ミリアム、バシェリ ジャンリュック、ナイエ ロベール、デワヒタ ロランス
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会・第3回日本肺循環学会 合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] ７.POPHで肺動脈圧低下効果が減弱したエポプロステノールの再導入例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井俊介、酒井 俊、中務智文、丸山秀和、木村泰三、本間 覚、宮内 卓、青沼和隆
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会・第3回日本肺循環学会 合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] 糖尿病ラット心臓におけるエンドセリンA受容体遮断薬とA/B両遮断薬の効果の検討：心機能とVEGFシグナリングへの影響. (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮内裕美、Jesmin Subrina、酒井 俊、下條信威、丸山秀和、本間 覚、水谷太郎、青沼和隆、宮内 卓
  • 学会等名: 第62回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-28
• [学会発表] １.エンドセリンの基礎研究から臨床医学へ「－肺高血圧症・心不全などにおけるエンドセリンの役割と遮断薬の効果－」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮内 卓
  • 学会等名: 第2回 千駄木 心・血管研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] Selective endothelin (ET)-A receptor antagonist and dual ET-A/B receptor antagonist are effective in preventing the decrease in VEGF signaling and inadequate coronary collateral development in the diabetic hearts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yumi Miyauchi, Subrina Jesmin, Nobutake Shimojo, Seiji Maeda, Satoshi Sakai, Tomoko Yokota, Sohel Zaedi, Taro Mizutani, Satoshi Homma, Kazutaka Aonuma, Takashi Miyauchi.
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin(Tokyo Japan)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Pathway analysis of the expression in lungs of pulmonary hypertension using web-opened microarray data
  • 著者名/発表者名: Sakai S
  • 学会等名: 5th World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 発表場所: Acropolis convention center (Nice, France)