霊長類動物モデルを用いた脳梗塞及び脳浮腫の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 24590658
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 劉 克約 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40432637)
• 研究分担者: 西堀 正洋 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50135943)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 霊長類動物 / 脳梗塞 / 脳浮腫 / 抗体医薬 / 血液-脳関門 / HMGB1 / 血液ー脳関門

研究成果の概要

霊長類動物の脳梗塞モデルを用いて、抗HMGB1単クローン抗体について治療効果とメカニズムを検討した。その結果、抗HMGB1単クローン抗体はBBB構造・機能の保護を中心として脳を保護することを示した。虚血によって、HMGB1は細胞核内から細胞外へトランスロケーションされることが確認された。トランスロケーションされたHMGB1は細胞小器官内に輸送される可能性が示唆された。抗HMGB1単クローン抗体の効果は、虚血早期に動員されるHMGB1のトランスロケーションを抑制することが明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] Voluntary exercise induces neurogenesis in the hypothalamus and ependymal lining of the third ventricle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niwa A, Nishibori M, Hamasaki S, Kobori T, Liu K, Wake H, Mori S, Yoshino T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Brain Structure & Function 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 1863-2653
  • DOI: 10.1007/s00429-015-0995-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of peritoneal thickening by histamine in a mouse model of peritoneal scraping (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu K, Yorozuya T, Adachi N, Motoki A, Ninomiya K, Mabuchi H, Iwamoto N, Nishibori M
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 19 号: 4 ページ: 1342-1751
  • DOI: 10.1007/s10157-014-1027-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycyrrhizin inhibits traumatic brain injury by reducing HMGB1-RAGE interaction. (2014)
  • 著者名/発表者名: OkumaY, Liu K, Wake H, Liu R, Nishimura Y, Zhong H, Teshigawara K, Haruma J, Yamamoto Y, Yamamoto H, Date I, Takahashi HK, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 85 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mannitol enhances therapeutic effects of intra-arterial transplantation of mesenchymal stem cells into the brain after traumatic brain injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y, Wang F, Toyoshima A, Kameda M, Hishikawa T, Tokunaga K, Sugiu K, Liu K, Haruma J, Nishibori M, Yasuhara T, Date I
  • 雑誌名: Neurosci Letters 巻: 554 ページ: 156-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine inhibits high mobility group box 1-induced adhesion molecule expression on human monocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H1, Sadamori H, Teshigawara K, Niwa A, Liu K, Wake H, Mori S, Yoshino T, Nishibori M
  • 雑誌名: EuropeanJournalofPharmacology 巻: 718(1-3) ページ: 305-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathic pain in rats with a partial sciatic nerve ligation is alleviated by intravenous injection of monoclonal antibody to high mobility group box-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y1, Morioka N, Abe H, Zhang FF, Hisaoka-Nakashima K, Liu K, Nishibori M, Nakata Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(8)
  • NAID: 120005702487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of cell-cell interactions in high mobility group box 1 cytokine activity in human peripheral blood mononuclear cells and mouse splenocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohka Takahashi H, Sadamori H, Liu K, Wake H, Mori S, Yoshino T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Nishibori M
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 701(1-3) 号: 1-3 ページ: 194-202
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-high mobility group box-1 antibody therapy for traumatic brain injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y, Liu K, Wake H, Zhang J, Maruo T, Date I, Yoshino T, Ohtsuka A, Otani N, Tomura S, Shima K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Takahashi H K, Mori S, Nishibori M
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 72 号: 3 ページ: 373-384
  • DOI: 10.1002/ana.23602
  • NAID: 130004427993
  • 査読あり
• [学会発表] 抗HMGB1抗体による脳内出血とクモ膜下出血後の脳血管攣縮治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 王登莉、劉克約、西堀正洋
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会 シンポジウム，名古屋2015
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-21
• [学会発表] ピロカルピン誘発性てんかんモデルマウスにおける抗HMGB-1抗体の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 富麗、劉克約、和氣秀徳、西堀正洋
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会，名古屋，2015
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-21
• [学会発表] マクロファージによるadvanced glycation end products (AGEs)の細胞内取り込み (2015)
  • 著者名/発表者名: 高遠、森岡祐太、森秀治、和氣秀徳、劉克約、西堀正洋
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会，名古屋，2015
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-21
• [学会発表] Histidine-rich glycoprotein prevents septic lethality through neutrophil regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishibori M, Wake H, Mori S, Liu K, Morioka Y, Teshigawara K, Sakagichi M, Kuroda K, Takahashi H, Ohtsuka A, Yoshino T, Morimatsu H
  • 学会等名: SEPSIS 2014
  • 発表場所: Institut Pasteur, Paris, France
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] Anti-HMGB1 Antibody Therapy for Brain Ischemia, Brain Injury and Neuropathic Pain (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishibori M, Liu K, Takahashi HK, Mori S.
  • 学会等名: International Drug Development Science & Technology
  • 発表場所: Tongli Lakeview Hotel, Suzhou, China
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-20
• [学会発表] 循環好中球制御不全による敗血症性ARDSとHRG補充効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和氣秀徳、森秀治、劉克約、勅使川原匡、西堀正洋
  • 学会等名: 第126回日本薬理学会近畿部会，和歌山，2014
  • 発表場所: 和歌山県JAビル
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] HMGB1結合因子によるAGEs-RAGE結合阻害解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森秀治、和氣秀徳、劉克約、勅使川原匡、髙橋英夫、西堀正洋、豊村隆男
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会，京都，2014
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 破骨細胞様細胞の分化培養における非炎症性物質の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊村隆男、和氣秀徳、勅使川原匡、劉克約、髙橋英夫、西堀正洋、森秀治
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会，京都，2014
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 好中球活性化制御に着目した敗血症病態解析と治療法開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和氣秀徳、森秀治、髙橋英夫、劉克約、勅使川原匡、西堀正洋
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会，京都，2014
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] マウス腹膜擦過性肥厚のヒスタミンH1作用による抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 足立尚登、劉克約、西堀正洋
  • 学会等名: 第18回日本ヒスタミン学会，神戸，2014
  • 発表場所: 都ホテルニューアルカイック
  • 年月日: 2014-10-10
• [学会発表] AGEs結合親和性に基づいたAGEs遮断ペプチドの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山隆太、豊村隆男、和氣秀徳、勅使川原匡、劉克約、髙橋英夫、西堀正洋、森秀治
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会，岡山，2014
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] Endotoxin血症併発急性膵炎に対するHistidine Rich Grycoprotein (HRG) の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺尾欣也、和氣秀徳、森岡祐太、勅使川原匡、劉克約、森秀治、髙橋英夫、西堀正洋
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会，岡山，2014
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-06-12
• [学会発表] Glycyrrhizin therapy for traumatic brain injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryu katsuyaku
  • 学会等名: Shanghai BRAIN 2013
  • 発表場所: Shanghai International Convention Center, CHINA
• [学会発表] Protection of BBB disruption in ischemic and traumatic injuries by anti-HMGB1 monoclonal antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishibori Masahiro
  • 学会等名: Signalling in the Blood-Brain Barriers
  • 発表場所: Hotel Kapitány,Sümeg, HUNGARY
• [学会発表] Anti-HMGB1 Monoclonal Antibody Therapy for Traumatic Brain Injury in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishibori Masahiro
  • 学会等名: Merinoff World Congress 2013：HMGB1
  • 発表場所: Feinstein Institute for Medical Research, New York, U.S.A
• [学会発表] グリチルリチンはHMGB1に結合し脳外傷を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 春間 純
  • 学会等名: 第１２３回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: ウインク愛知
• [学会発表] 頭部外傷モデルを用いた抗HMDB1抗体の神経保護効果の検討
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 抗HMGB1単クローン抗体によるラット頭部外傷モデルの治療
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] HMGB1誘導性のヒト単球の活性化に対するヒスタミンの効果
  • 著者名/発表者名: 大島佳奈 他
  • 学会等名: 第16回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 抗high mobility group box-1 (HMGB1)抗体の頭部外傷モデルにおける神経保護効果の可能性
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第18回日本脳神経外科救急学会
  • 発表場所: 弘前
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗high mobility group box-1 (HMGB-1)抗体治療
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第37回日本脳神経外傷学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ピルカルピンで誘発癲癇モデルにおける抗HMGB1単クローン抗体の効果
  • 著者名/発表者名: 劉 克約 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ラット坐骨神経部分結紮によって骨髄後角で増加するHigh mobility group box 1は神経因性疼痛を維持させる
  • 著者名/発表者名: 中村庸輝 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ヒトPBMC、マウス脾臓細胞におけるHMGB1活性が及ぼす細胞間相互作用の役割
  • 著者名/発表者名: 大島佳奈 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Anti-high mobility group box-1 antibody therapy for traumatic brain injury
  • 著者名/発表者名: Yu Okuma et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [産業財産権] インフルエンザ治療剤 (2014)
  • 発明者名: 西堀正洋、劉克約、塚原宏一、森島恒雄、八代将登、野坂宜之
  • 権利者名: 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-26
• [産業財産権] THERAPEUTIC AGENT, TREATMENT METHOD AND TEST METHOD FOR DISEASES ASSOCIATED WITH ACTIVATION OF NEUTROPHILS (2012)
  • 発明者名: 西堀正洋 森秀治 和氣秀徳 高橋英夫 劉克約 勅使川匡原 等
  • 権利者名: 西堀正洋 森秀治 和氣秀徳 高橋英夫 劉克約 勅使川匡原 等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-06-06
  • 取得年月日: 2013-12-12
  • 外国
• [産業財産権] 好中球活性化調節剤 (2012)
  • 発明者名: 西堀正洋 他
  • 権利者名: 西堀正洋 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-129232
  • 出願年月日: 2012-06-06