環境化学物質によるダイオキシン受容体を介したＴｈ１７細胞分化に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 24590773
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 北海道立衛生研究所
• 研究代表者: 小島 弘幸 北海道立衛生研究所, 食品科学部, 主幹 (10414286)
• 研究分担者: 武内 伸治 北海道立衛生研究所, 理化学部, 主査 (20414287) ; 室本 竜太 北海道大学, 大学院薬学研究院, 助教 (30455597)
• 連携研究者: 松田 正 北海道大学, 大学院薬学研究院, 教授 (20212219)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 環境化学物質 / AhR / IL17 / Th17 / ROR / 自己免疫疾患 / ダイオキシン / レポーターアッセイ

研究成果の概要

ヘルパーＴ細胞（Th17）分化を制御するマスター遺伝子として、レチノイド関連オーファン受容体（ROR）やダイオキシン受容体（AhR）が報告されている。DR-EcoScreen細胞を用いた試験の結果、農薬やイソフラボン類にAhRアゴニスト活性を見出した。これらの物質は、EL4細胞でのIL-17A遺伝子発現や蛋白産生を濃度依存的に増強したが、AhR-knockdown EL4細胞ではその効果を示さなかった。RORを介した作用を考え合わせると、ある種の環境化学物質は、Th17細胞においてAhRやRORを介してIL-17産生を正に制御できることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors alpha and gamma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Yukimasa Takeda, Ryuta Muromoto, Miki Takahashi, Toru Hirao, Shinji Takeuchi, Anton M Jetten, and Tadashi Matsuda
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 329 ページ: 32-39
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.01.007
  • NAID: 120005712473
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolism of UV-filter benzophenone-3 by rat and human liver microsomes and its effect on endocrine-disrupting activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Watanabe, Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Naoto Uramaru, Seigo Sanoh, Kazumi Sugihara, Shigeyuki Kitamura, and Shigeru Ohta
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 282 号: 2 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 化学物質のリスク評価における肝肥大の取扱いの基本的考え方 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田緑、梅村隆志、小島弘幸、井上薫、高橋美和、北村繁幸、浦丸直人、安部賀央里、頭金正博、小澤正吾、吉成浩一
  • 雑誌名: 食品衛生学雑誌 巻: 56 ページ: 42-48
  • NAID: 130005067294
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Review; A sensitive, rapid and simple DR-EcoScreen bioassay for the determination of PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in environmental and food samples. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Mitsuru Iida, Shoji F. Nakayama, and Takuya Shiozaki
  • 雑誌名: Environmental Science and Pollution Research 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PML suppresses IL-6-induced STAT3 activation by interfering with STAT3 and HDAC3 interaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Kato, Ryuta Muromoto, Sumihito Togi, Masashi Iwakami, Yuichi Kitai, Shigeyuki Kon, Kenji Oritani, and Tadashi Matsuda
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 461 号: 2 ページ: 366-371
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.040
  • NAID: 120005906774
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simple and rapid determination of PCDD/Fs in flue gases from various waste incinerators in China using DR-EcoScreen cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhou Z, Zhao B, Kojima H, Takeuchi S, Takagi Y, Tateishi N, Iida M, Shiozaki T, Xu P, Qi L, Ren Y, Li N, Zheng S, Zhao H, Fan S, Zhang T, Liu A, Huang Y.
  • 雑誌名: Chemosphere 巻: 102 ページ: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.chemosphere.2013.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of 34 plasticizers and 25 flame retardants in indoor air from houses in Sapporo, Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Kojima H, Saito I, Jin K, Kobayashi S, Tanaka-Kagawa T, Jinno H.
  • 雑誌名: Sci Total Environ 巻: in progress ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2014.04.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki M, Muromoto R, Akimoto T, Sekine Y, Kon S, Diwan M, Maeda, H, Togi S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 5 ページ: 257-267
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt062
  • NAID: 120005522324
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro endocrine disruption potential of organophosphate flame retardants via human nuclear receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Takeuchi S, Itoh T, Iida M, Kobayashi S, Yoshida T.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 314 号: 1 ページ: 76-83
  • DOI: 10.1016/j.tox.2013.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] イソフラボン類のIL-17産生増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、室本竜太、高橋美妃、武内伸治、松田 正
  • 雑誌名: ImmunoTox Letter (日本免疫毒性学会誌) 巻: 18（2） ページ: 12-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jun activation domain-binding protein 1 (JAB1) is required for the optimal response to interferons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R, Nakajima M, Hirashima K, Hirao T, Kon S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 43 ページ: 30969-30979
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.485847
  • NAID: 120005397865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study on transcriptional activity of 17 parabens mediated by estrogen receptor α and β and androgen receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y., Kojima H., Takeuchi S., Uramaru N., Ohta S, Kitamura S
  • 雑誌名: Food and Chemical Toxicology 巻: 57 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1016/j.fct.2013.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 modulates Fas-mediated T cell apoptosis by interacting with caspase-8. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, et al
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 号: 12 ページ: 6194-6204
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Death domain-associated protein (DAXX)-mediated regulation of transcription and cell death. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 132 ページ: 979-984
  • NAID: 130001888732
  • 査読あり
• [学会発表] 香粧品香料のヒトおよびラットPXR, CAR, PPARalpha, AhRに対するアゴニスト活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子、小島弘幸、浦丸直人、杉原数美、吉成浩一、太田茂、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学他(神戸市)
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 抗菌剤パラベン類のヒトおよびラットPXR, CAR, PPARalpha活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤野智恵里、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学他(神戸市)
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 核内受容体PXRおよびCAR転写活性作用を示す甲状腺ホルモン構造類似環境化学物質のスクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水良、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、武内伸治、黒木広明、太田茂、北村繁幸、杉原数美
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学他(神戸市)
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 居住住宅における室内環境中の可塑剤及び有機リン系難燃剤の分別定量（第２報） (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、神和夫、佐藤正幸、小林智、小島弘幸、斎藤育江、上村仁、香川(田中)聡子、神野透人
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学他(神戸市)
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors alpha and gamma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Yukimasa Takeda, Ryuta Muromoto, Miki Takahashi, Toru Hirao, Shinji Takeuchi, Anton M Jetten, and Tadashi Matsuda
  • 学会等名: The 54th Annual Meeting of the Society of Toxicology (SOT)
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • 年月日: 2015-03-23 – 2015-03-26
• [学会発表] Characterization of human and mouse PXR- and CAR-mediated transcriptional activation by bisphenol A and its related compounds. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Seigo Sanoh, Shinji Takeuchi, Kazumi Sugihara, Koichi Yoshinari, Shigeyuki Kitamura
  • 学会等名: The 54th Annual Meeting of the Society of Toxicology (SOT)
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • 年月日: 2015-03-23 – 2015-03-26
• [学会発表] 化学物質と核内受容体：毒性評価・環境測定・創薬への展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸
  • 学会等名: 北海道大学環境健康科学研究教育センター公開セミナー
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2015-01-15
  • 招待講演
• [学会発表] In vitro endocrine-disrupting effects of pesticides via nuclear receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima
  • 学会等名: 第17回北海道大学・ソウル大学ジョイントシンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] Comparative study on human and mouse nuclear receptor activities of hepatomegaly-inducing perfluorooctanoic acid and its related compounds. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Fumihiro Sata, Hiroyuki Nakajima, Chise Noomote, Chieri Fujino, Naoto Uramaru, Shigeyuki Kitamura, Koichi Yoshinari
  • 学会等名: International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
  • 発表場所: Convention Center, Chulabhorn Research Institute (Bangkok, Thailand)
  • 年月日: 2014-11-24 – 2014-11-26
• [学会発表] Application of a bioassay using DR-EcoScreen cells to the determination of dioxins in environmental and food samples: comparative studies using HRGC-HRMS analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Mitsuru Iida, Takuya Shiozaki
  • 学会等名: International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
  • 発表場所: Convention Center, Chulabhorn Research Institute (Bangkok, Thailand)
  • 年月日: 2014-11-24 – 2014-11-26
• [学会発表] Differential determination of plasticizers and organophosphorus flame retardants in residential indoor air. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Kazuo Jin, Masayuki Sato, Satoshi Kobayashi, Hiroyuki Kojima, Ikue Saito, Hidenori Uemura, Toshiko Tanaka-Kagawa, Hideto Jinno
  • 学会等名: International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
  • 発表場所: Convention Center, Chulabhorn Research Institute (Bangkok, Thailand)
  • 年月日: 2014-11-24 – 2014-11-26
• [学会発表] ピレスロイド系およびカルバメート系農薬のラットPXR, CARおよびPPARalpha活性と肝代謝による影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤野智恵里、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • 学会等名: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場(つくば市)
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] 居住住宅における室内環境中の可塑剤及び有機リン系難燃剤の分別定量 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、神和夫、佐藤正幸、小林智、小島弘幸、斎藤育江、上村仁、香川(田中)聡子、神野透人
  • 学会等名: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場(つくば市)
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] レポーターアッセイ系を用いた香粧品香料によるPXR, CAR, PPARalphaおよびAhR活性の評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子、小島弘幸、浦丸直人、藤本成明、杉原数美、吉成浩一、太田茂、北村繁幸
  • 学会等名: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場(つくば市)
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] 核内受容体PXRおよびCAR転写活性に対する甲状腺ホルモン構造類似物質の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水良、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、武内伸治、黒木広明、太田茂、北村繁幸、杉原数美
  • 学会等名: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場(つくば市)
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] Effects of metabolism of UV-absorbers by rat liver microsomes on their nuclear receptor activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Watanabe, Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Naoto Uramaru, Kazumi Sugihara, Seigo Sanoh, Shigeru Ohta, Shigeyuki Kitamura
  • 学会等名: 34th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants (Dioxin2014)
  • 発表場所: Melia Castilla hotel (Madrid, Spain)
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
• [学会発表] 化学物質の核内受容体活性化作用と肝肥大作用；In vitro 試験を用いた解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、北村繁幸、浦丸直人、吉成浩一
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(神戸市)
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 肝肥大誘導性ペルフルオロオクタン酸とその類縁化合物によるヒト及びラット核内受容体活性の比較 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、武内伸治、中島宏之、野表知世、藤野智恵理、浦丸直人、北村繁幸、吉成浩一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス他(熊本市)
• [学会発表] 居住住宅における室内空気中の可塑剤及び有機リン系難燃剤の分別定量 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、神和夫、佐藤正幸、小林 智、小島弘幸、斎藤育江、上村 仁、田中(香川)聡子、神野透人
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス他(熊本市)
• [学会発表] Effects of environmental chemicals on interleukin-17 production via aryl hydrocarbon receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Ryuta Muromoto, Miki Takahashi, Shinji Takeuchi, Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 33th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants (Dioxin 2013)
  • 発表場所: Hotel Inter-Burgo, Daegu (Republic of Korea)
• [学会発表] Detection of 34 plasticizers and 25 flame retardants in indoor air from houses in Sapporo, Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Hiroyuki Kojima, Ikue Saito, Kazuo Jin, Satoshi Kobayashi, Toshiko Tanaka-Kagawa, Hideto Jinno
  • 学会等名: 33th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants (Dioxin 2013)
  • 発表場所: Hotel Inter-Burgo, Daegu (Republic of Korea)
• [学会発表] イソフラボン類によるSTAT3とRORgammaを介したIL-17産生増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、室本竜太、高橋美妃、武内伸治、松田 正
  • 学会等名: 第20回日本免疫毒性学会
  • 発表場所: 東海大学代々木キャンパス（東京都）
• [学会発表] Effects of perfluoroalkylcarboxylic acids and phthalate metabolite on transcriptional activity via PPARA and PPARA-V227A variant (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Kenichi Takahashi, Fumihiro Sata
  • 学会等名: The 8th World Conference on Developmental Origins of Health and Diseases (DOHaD 2013)
  • 発表場所: SUNTEC Singapore (Singapore)
• [学会発表] 核内受容体を介した転写活性化試験による毒性評価・環境測定・創薬への展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小島 弘幸
  • 学会等名: 日本薬科大学・平成25年度特別講演会
  • 発表場所: 日本薬科大学(埼玉県伊奈町)
  • 招待講演
• [学会発表] Jun activation domain-binding protein 1 (JAB1)/CSN5 is required for the optimal response to interferon-alpha. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto, Tadashi Matsuda
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2013 The American Association of Immunologists Annual Meeting
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii (USA)
• [学会発表] A role of neddylation in regulating interferon responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto, Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] 核内受容体RORalpha/gamma依存的IL-17産生に及ぼすイソフラボン類の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜市（パシフィコ横浜）
• [学会発表] マウスEL4細胞のIL-17及びIL-22遺伝子発現に及ぼすAhRアゴニストの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸
  • 学会等名: 第19回日本免疫毒性学会
  • 発表場所: 東京都（東京慈恵会医科大学）
• [学会発表] A plant-derived isoflavone, biochanin A enhances IL-17 production in T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋美妃
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸市（神戸国際会議場）
• [学会発表] ダイオキシン受容体を介したIL-17遺伝子発現に及ぼす環境化学物質の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸
  • 学会等名: 環境ホルモン学会第15回研究発表会
  • 発表場所: 東京都（東京大学山上会館）