細胞老化制御による進行動脈硬化症退縮―本邦高齢者生活習慣病の新規治療法を目指して

• 研究課題/領域番号: 24590881
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 林 登志雄 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80303634)
• 研究分担者: 梅垣 宏行 名古屋大学, 大学院医学研究科, 講師 (40345898)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 抗老化 / 動脈硬化性疾患 / 遺伝子制御 / 一酸化窒素 / 内皮機能制御

研究成果の概要

我々は高グルコース３日で生じる内皮細胞老化がヒト血管病変に酷似し、他の生活習慣病モデル(高血圧,脂質異常症)の老化刺激より強力で、インスリンにより特異制御されラット等にも認める事等を報告した。更に超高齢社会,日本の健康長寿を目指し高齢者動脈硬化症を予防する細胞老化制御療法の提唱を目的に1)高齢者に普遍的な食後高血糖モデルの検討と高グルコース下細胞老化機序の解明, 2)高齢者動脈硬化治療応用の動物モデルでの証明, 3)surrogate markerにてヒトでの知見をえた。 厚生労働科研(主任)での後期高齢糖尿病患者動脈硬化の特徴を踏まえ検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Intermittent High Glucose Implements Stress-Induced Senescence in Human Vascular Endothelial Cells: Role of Superoxide Production by NADPH Oxidase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Hayashi T, Mizuno N, Hattori Y, Kuzuya M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14 号: 4 ページ: e0123169-e0123169
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123169
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] eNOS-Dependent Anti-senescence Effect of the Calcium Channel Blocker Nifedipine in Human Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yamaguchi T, Taguchi K, Ina K, Maeda M, Sakakibara Y, Kuzuya M, Hattori Y.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelial cellular senescence is inhibited by liver X receptor activation with an additional mechanism for its atheroprotection in diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kotani H, Yamaguchi T, Taguchi K, Iida M, Ina K, Maeda M, Kuzuya M, Hattori Y, Ignarro LJ.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111(3) 号: 3 ページ: 1168-1173
  • DOI: 10.1073/pnas.1322153111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral supplementation with a combination of L-citrulline and L-arginine rapidly increases plasma L-arginine concentration and enhances NO bioavailability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Hayashi T, Ochiai M, Maeda, M, Yamaguchi T,Ina K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res. Commun. 巻: 454 号: 1 ページ: 53-57
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of cerebrovascular attack in 1016 patients older than 75years among 4014 type 2 diabetic individuals (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kubota K, Kawashima S, Sone H, Watanabe H, Ohrui T, Yokote K, Takemoto M, Araki A, Noda M, Noto H, Sakuma I, Yoshizumi M, Ina K, Nomura H, on behalf of Japan CDM group
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 177 号: 3 ページ: 860-6
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.093
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] eNOS-dependent antisenscence effect of a calcium channel blocker in human endothelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yamaguchi T, Sakakibara Y, Taguchi K, Maeda M, Kuzuya M, Hattori Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 2 ページ: e88391-e88391
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of high-density lipoprotein cholesterol levels in elderly diabetic individuals with type IIb dyslipidemia: A 2-year survey of cardiovascular events. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ina K, Hayashi T, Araki A, Kawashima S, Sone H, Watanabe H, Ohrui T, Yokote K, Takemoto M, Kubota K, Noda M, Noto H, Ding QF, Zhang J, Yu ZY, Yoon BK, Nomura H, Kuzuya M; Japan CDM Group
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 806-10
  • DOI: 10.1111/ggi.12168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term effects of L-citrulline on arterial stiffness in middle-aged men. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ochiai M, Hayashi T,(他5名2番目)
  • 雑誌名: Int. J. Cardiol. 巻: 155 ページ: 257-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Background to discuss guidelines for control of plasma HDL-cholesterol in Japan: A revised edition of the report on the meeting of the Research Group for the Management of Primary Hyperlipidemia． (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama S, Yamashita S, Ishibashi S, Hayashi T,(他11名12番目)
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thomobosis 巻: 19 ページ: 207-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Research Committee for Primary Hyperlipidemia,on Measures against Intractable Diseases by Japan Ministry of Health, Labor and Welfare. Management of type I & V hyperlipidemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Gotoda T, Ishibashi S, Hayashi T, (他11名12番目)
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thomobosis 巻: 19 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of type IIb dys-lipidemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Ishibashi S, Bujo H, Hayashi T(他12名4番目)
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thomobosis 巻: 19 ページ: 10-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生活習慣病への治療戦略 東海支部総合内科専門医部会教育セミナー『脂質異常症、性差』 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄（4名中2番目）
  • 雑誌名: 日本内科学会誌 巻: 101 ページ: 2242-2249
  • 査読あり
• [学会発表] PREDICTORS OF ISCHEMIC HEART DISEASE AND CEREBROVASCULAR ATTACK IN DIABETIC INDIVIDUALS: LESSONS FROM 9.1 YEARS STUDY OF 4014 DIABETIC PATIENTS INCLUDING 1016 LATE ELDERLY OLDER THAN 75 Y.O.- DIFFERENCE OF RISK BY AGE (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshio Hayashi
  • 学会等名: 10th IDF-WPR and 6th AASD Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-24
• [学会発表] LOWER HDL CHOLESTEROL IS ASSOCIATED WITH THE RISK OF STROKE IN DIABETIC INDIVIDUALS WITH POOR GLYCEMIC CONTROL : 5.5-YEAR SURVEY OF CARDIOVASCULAR EVENTS (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Ina, Toshio Hayashi
  • 学会等名: 10th IDF-WPR and 6th AASD Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-24
• [学会発表] The importance of lower trigluceride in diabetic individuals with type IIA dyslipidemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Ina, Toshio Hayashi
  • 学会等名: 10th IDF-WPR and 6th AASD Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-24
• [学会発表] 後期高齢者糖尿病心血管合併症の危険因子-9.1年間の前向きコホート 研究より非高齢 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、伊奈 孝一郎、葛谷 雅文、横手 幸太郎、竹本 稔、荒木 厚、渡邉 裕司
  • 学会等名: 第４６回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-10
• [学会発表] The effect of Amino Acids on the Progression of Atherosclerosis and Aging. 2nd (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊奈 孝一郎、林 登志雄、山口 知恵、前田 守彦、葛谷 雅文
  • 学会等名: 第３７回日本基礎老化学会
  • 発表場所: あいち健康プラザ（愛知県大府市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
• [学会発表] Metabolic Predictors of Ischemic Heart Disease and Cerebrovascular Attack in Late Elderly Diabetic Individuals: Lessons from 9 years Observation of 4014 Diabetic Patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshio Hayashi
  • 学会等名: 74th Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: サンフランシスコ、アメリカ
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] Effect of Educational Hospitalization of Diabetes on Control of Diabetes and its complications- one year follow up nation wide survey for 1200 Japanese Diabetologists (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshio Hayashi
  • 学会等名: 74th Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: サンフランシスコ、アメリカ
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] 後期高齢者糖尿病心血管合併症の危険因子;8.8年間の前向きコホート研究より非高齢者、前期高齢者との年代別比較を踏まえて- (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、渡邉 裕司、横手 幸太郎、竹本 稔、大類 孝、荒木 厚、伊奈 孝一郎、野村 秀樹
  • 学会等名: 第56回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-14
• [学会発表] 肝臓X受容体は血管老化制御を介し糖尿病性動脈硬化を予防する (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、伊奈 孝一郎、葛谷 雅文
  • 学会等名: 第56回日本老年医学会学術集会 優秀演題セッション
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-14
• [学会発表] 糖尿病地域医療連携の実際:糖尿病専門医実態調査から (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、能登 洋、竹本 稔、荒木 厚、伊奈 孝一郎、横手 幸太郎、野田 光彦
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム19
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 核内受容体と細胞老化-肝臓X受容体の作用を中心に- (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄, 伊奈孝一郎
  • 学会等名: 第55回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
• [学会発表] 後期高齢者テロメア長測定の意義について (2013)
  • 著者名/発表者名: 飯田万由、林 登志雄、前田守彦、伊奈孝一郎、山口知恵
  • 学会等名: 第36回日本基礎老化学会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪市）
• [学会発表] 食品成分（L-シトルリン及びL-アルギニン）投与が動脈硬化及び血管老化の進展抑制に及ぼす影響に関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口知恵、林 登志雄、前田守彦、伊奈孝一郎、飯田万由
  • 学会等名: 第36回日本基礎老化学会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪市）
• [学会発表] 高グルコース間歇刺激による血管内皮細胞の老化機序について (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田守彦、林 登志雄、山口知恵、伊奈孝一郎、飯田万由
  • 学会等名: 第36回日本基礎老化学会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪市）
• [学会発表] 血管内皮細胞老化は肝X受容体アゴニストにより制御される (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄, 山口知恵,前田守彦,伊奈孝一郎,飯田万由
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会 優秀演題
  • 発表場所: 東京京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 糖尿病性患者における心血管病発症リスクの年代別,性別検討成績:HDL-CとLDL-C/HDL-C比の意義について (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄, 川嶋成乃亮他9名１番目
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] 糖尿病性心血管病危険因子の検討:5.5年コホート研究より (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄,井藤英喜他7名１番目
  • 学会等名: 第52回日本老年医学会学術集会 一般演題優秀演題賞候補セッション
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [学会発表] Metabolic predictors of ischemic heart disease and cerebrovascular attack in elderly diabetic individuals: The roles of HDL-cholesterol and the LDL-C/HDL-C ratio (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T.
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会総会・学術集会 シンポジウム２
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
• [学会発表] Association of ERa PvuII and eNOS G894T polymorphisms with obesity and related diseases in elderly postmenopausal women:A 7-years prospective study in a community in China. (2012)
  • 著者名/発表者名: Q. Ding, X. Zhang, N.Ge, T. Hayashi
  • 学会等名: 2012 Annual Scientific Meeting of the American Geriatrics Society
  • 発表場所: Washington State Convention and Trade Center in Seattle, Washington. USA
• [学会発表] The effects of selective estrogen receptor modulator treatment following hormone replacement therapy on elderly postmenopausal women with osteoporosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Ina K et al.
  • 学会等名: The Gerontological Society of America's 65th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center at San Diego, CA, USA
• [図書] “Interdisciplinary Concepts in Cardiovascular Health” Chapter 2:Aging, Chapter 3:Gender (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T.（他43名）
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: Springer Press.
• [図書] Interdisciplinary Concepts of Cardiovascular Health” Chapter 1 Age, Chapter 2: Gender, pp.2-32. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T. （edited by Wakabayashi I, and Groschner K.)
  • 出版者: Springer Press.
• [産業財産権] シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤 (2014)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-119457
  • 出願年月日: 2014-06-10
• [産業財産権] RAPID-ACTING, BLOOD-ARGININE LEVEL-INCREASABLE ORAL PREPARATION COMPRISING CITRULLINE AND ARGININE (2014)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-04-08
  • 外国
• [産業財産権] シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤 (2014)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-08-11
  • 外国
• [産業財産権] RAPID-ACTING, BLOOD-ARGININE LEVEL-INCREASABLE ORAL PREPARATION COMPRISING CITRULLINE AND ARGININE (2012)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-10-10
  • 取得年月日: 2014-04-07
  • 外国