アセトアルデヒドによる扁平上皮発がん機序の解明と予防医学への応用

• 研究課題/領域番号: 24590917
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 武藤 学 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40360698)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 癌 / 臨床 / アルコール

研究成果の概要

本研究では、アセトアルデヒドが食道扁平上皮のDNA損傷を起こし、DNA修復タンパクであるp53のリン酸化を起こすとともに、細胞老化を引き起こすことを明らかにした。アセトアルデヒド暴露によるDNA損傷の程度は、食道上皮の前がん病変である異型上皮の発生程度と相関することも見いだした。ALDH2タンパクの発現を低下させる（すなわち活性を低下させる）と、DNA損傷が増加することも示した。アセトアルデヒドの長期暴露により、食道扁平上皮の分化過程(角化)は変化し、異型上皮に類似したような基底細胞および傍基底細胞の核の極性のみだれ、空胞化、錯角化を来すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphatidylcholine with arachidonic acid was increased in the submucosal microinvasive region of hypopharyngeal carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiji Ishikawa, Ichiro Tateya, Takahiro Hayasaka, Noritaka Masaki, Shigeru Hirano, Morimasa Kitamura, Manabu Muto, Shuko Morita, Mitsutoshi Setou, Juichi Ito
  • 雑誌名: Cancer science 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized controlled Phase II/III study comparing endoscopic balloon dilation combined with steroid injection versus radial incision and cutting combined with steroid injection for refractory anastomotic stricture after esophagectomy: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG1207 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Kozo, Aoyama Ikuo, Mizusawa Junki, Eba Junko, Minashi Keiko, Yano Tmonori, Tanaka Masaki, Hanaoka Noboru, Katayama Hiroshi, Takizawa Kohei, Fukuda Haruhiko and Manabu Muto, on behalf of the Gastrointestinal Endoscopy Study Group(GIESG)of the Japan Clinical Oncology Group
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45 号: 4 ページ: 385-389
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with the presence of multiple Lugol-voiding lesions in patients with esophageal squamous-cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Katada C, Muto M, Tanabe S, Higuchi K, Sasaki T, Azuma M, Ishido K, Katada N, Sakuramoto S, Yamashita K, Masaki T, Nakayama M, Okamoto M, Koizumi W
  • 雑誌名: Dis Esophagus 巻: 27 号: 5 ページ: 457-462
  • DOI: 10.1111/j.1442-2050.2012.01429.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnifying endoscope with NBI topredict the depth of invasion in laryngo-pharyngeal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Tateya, Shuko Morita, Manabu Muto, Shinichi Miyamoto, Tomomasa Hayashi, Makiko Funakoshi, Ikuo Aoyama, Shigeru Hirano, Morimasa Kitamura, Seiji Ishikawa, Yo Kishimoto, Mami Morita, Patnarin Mahattanasakul, Satoshi Morita, Juishi Ito
  • 雑誌名: Laryngoscope 巻: 2014 号: 5 ページ: 1124-1129
  • DOI: 10.1002/lary.25035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of aldehyde dehydrogenase 2 increases accumulation of acetaldehyde-derived DNA damage in the esophagus after ethanol ingestion (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yukawa, Shinya Ohashi, Yusuke Amanuma, Yukie Nakai, Mihoko Tsurumaki, Osamu Kikuchi, Shin’ichi Miyamoto, Tsunehiro Oyama, Toshihiro Kawamoto, Tsutomu Chiba, Tomonari Matsuda, Manabu Muto
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: 4 ページ: 279-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical validation of talaporfin sodium-mediated photodynamic therapy for esophageal squamous cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohashi, Osamu Kikuchi, Mihoko Tsurumaki, Yukie Nakai, Daisuke Kuriyama, Hiroi Kasai, Takahiro Horimatsu, Shin’ichi Miyamoto, Akira Shimizu, Tsutomu Chiba, Manabu Muto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 8 ページ: e103126-e103126
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salvage photodynamic therapy is an effective and safe treatment for patients with local failure after definitive chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Mashimo, Yasumasa Ezoe, Kosuke Ueda, Yoshinao Ozaki, Yusuke Amanuma, Ikuo Aoyama, Takahiro Horimatsu, Shuko Morita, Shinichi Miyamoto, Tomonori Yano, Koji Higashino, Tsutomu Chiba, Manabu Muto
  • 雑誌名: Journal of Cancer Therapy (JCT) 巻: 5 号: 07 ページ: 647-656
  • DOI: 10.4236/jct.2014.57073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multimodal endoscopic treatment for delayed severe esophageal stricture caused by incomplete stent removal (2014)
  • 著者名/発表者名: Setoyma T, Miyamoto S, Horimatsu T, Morita S, Ezoe Y, Muto M, Watanabe G, Tanaka E, Chiba T
  • 雑誌名: Dis Esophagus 巻: 2 号: 2 ページ: 7112-115
  • DOI: 10.1111/dote.12041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of aldehyde dehydrogenase 2 increases accumulation of acetaldehyde-derived DNA damage in the esophagus after ethanol ingestion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yukawa, Shinya Ohashi, Yusuke Amanuma, Yukie Nakai, Mihoko Tsurumaki, Osamu Kikuchi, Shin’ichi Miyamoto, Tsunehiro Oyama, Toshihiro Kawamoto, Tsutomu Chiba, Tomonari Matsuda, Manabu Muto.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salvage photodynamic therapy is an effective and safe treatment for patients with local failure after definitive chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Mashimo, Yasumasa Ezoe, Kosuke Ueda, Yoshinao Ozaki, Yusuke Amanuma, Ikuo Aoyama, Takahiro Horimatsu, Shuko Morita, Shinichi Miyamoto, Tomonori Yano, Koji Higashino, Tsutomu Chiba, Manabu Muto.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Therapy 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphatidylcholine with arachidonic acid was increased in the submucosal microinvasive region of hypopharyngeal carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seiji Ishikawa, Ichiro Tateya, Takahiro Hayasaka, Noritaka Masaki, Shigeru Hirano, Morimasa Kitamura, Manabu Muto, Shuko Morita, Mitsutoshi Setou, Juichi Ito.
  • 雑誌名: Cancer science 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elimination of esophageal multiple precancerous lesions by chemotherapy: potential chemoprevention of metachronous multiple cancer development after curative treatment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yukawa, Manabu Muto, et al
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 9 号: 4 ページ: 203-209
  • DOI: 10.1007/s10388-012-0339-3
  • NAID: 40019542046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of ADH1B*2/ALDH2*2 polymorphisms alters acetaldehyde-derived DNA damage in the blood of Japanese alcoholics (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukawa, Y. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 9 ページ: 1651-1655
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02360.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stability of acetaldehyde-derived DNA adduct in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 423 号: 4 ページ: 642-646
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.158
  • 査読あり
• [学会発表] 食道上皮におけるALDH2発現誘導アセトアルデヒドに起因する食道上皮傷害を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 大橋 真也、天沼 祐介、鶴巻美穂子、中井由起恵、菊池 理、宮本 心一、千葉 勉、松田 知成、武藤 学
  • 学会等名: 第68回日本食道学会学術集会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-07-03
• [学会発表] Induction of aldehyde dehydrogenase-2(Aldh-2) expression in esophageal epithelial cells suppresses the acetaldehyde-mediated DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Amanuma, Shinya Ohashi, Mihoko Tsurumaki, Yukie Nakai, Shin’ichi Miyamoto, Tsutomu Chiba, Hiroshi Nakagawa, Tomonari Matsuda, Manabu Muto
  • 学会等名: Digestive Disease Week2014 (DDW2014)
  • 発表場所: Chicago Illinois (USA)
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] 食道扁平上皮におけるアルコール関連発癌機序の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 天沼 裕介、大橋 真也、武藤 学
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-23
• [学会発表] Aldehyde dehydrogenase-2 regulates esophageal epithelial cell senescence checkpoint functions activated by an alcohol metabolite. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Amanuma, Shinya Ohashi, Manabu Muto.
  • 学会等名: Digestive Disease Week (AGA)
  • 発表場所: Orange County Convention Center (Orland, FL, USA)
• [学会発表] Regulation of chemotherapy resistance through epithelial-mesenchymal transition by Zinc finger E-box-binding proteins ZEB1 in esophageal squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohashi, Osamu Kikuchi, Yasumasa Ezoe, Manabu Muto
  • 学会等名: Grobal Academic Program 2013 MD Anderson Cancer Center
  • 発表場所: MD Anderson Cancer Center/1MC3 Conference Center (Houston, TX, USA)
• [学会発表] 食道扁平上皮で誘導されるALDH2はアセトアルデヒドによる細胞老化を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 天沼 裕介、大橋 真也、宮本 心一、千葉 勉、武藤 学
  • 学会等名: 第67回日本食道学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
• [学会発表] Aldehyde dehydrogenase-2 regulates esophageal epithelial cell senescence checkpoint functions activated by an alcohol metabolite (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Amanuma, Shinya Ohashi, Manabu Muto
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013 (AGA)
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orland)
• [学会発表] 食道扁平上皮で誘導されるALDH2はアセトアルデヒドによる細胞老化を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 天沼 祐介、大橋 真也、武藤 学
  • 学会等名: 第67回日本食道学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 食道におけるアセトアルデヒド由来DNA付加体蓄積と食道発がんの関係 (2012)
  • 著者名/発表者名: 湯河良之、江副康正、武藤学
  • 学会等名: 第66回日本食道学会
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテル ウエスト
• [産業財産権] 終末呼気を利用する高精度なアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判別方法、扁平上皮癌発生危険度判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定装置、及びプログラム (2013)
  • 発明者名: 武藤学、青山育雄、田中克之、花田真理子
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-31