腸管上皮リンパ球間クロストークによる免疫調節機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24590936
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 永石 宇司 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60447464)
• 研究分担者: 中村 哲也 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (70265809) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究協力者: 山崎 元美 ; 鬼沢 道夫 ; 鈴木 雅博 ; 渡部 太郎 ; 細谷 明徳 ; JOSE Nisha ; WANG Shuan ; 東海 有沙 ; 柘植 直人 ; 川井 理紗
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 粘膜免疫 / クロストーク / サイトカイン / CD66a

研究成果の概要

本研究は申請者がこれまで見出してきた「腸管組織の恒常性維持に必須の免疫調節機構は、上皮細胞と粘膜内リンパ球間における連鎖・協調によって制御される」という独自の概念や知見を基盤として、腸管上皮細胞とリンパ球とのクロストーク、およびそれによる粘膜内のサイトカイン分泌など免疫学的変動につて着目した。その結果、当該研究期間に得られた成果からCD66aの特異的シグナルがT細胞機能を変調させる事実が暗示された。すなわちこの分子によるT細胞受容体(TCR)シグナル調節の分子メカニズム、さらに恒常的な腸管粘膜の細胞間クロストークを介した免疫調節メカニズムの存在が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] RIPK3 regulates p62-LC3 complex formation via the caspase-8-dependent cleavage of p62. (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsuzawa , S. Oshima, Y. Nibe, M.Kobayashi, C. Maeyashiki, Y. Nemoto, T. Nagaishi, R. Okamoto R, K. Tsuchiya, T. Nakamura, M. Watanabe.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 456(1) 号: 1 ページ: 298-304
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small intestinal stem cell identity is maintained with functional Paneth cells in heterotopically grafted epithelium onto the colon (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Mizutani T, Mochizuki W, Matsumoto T, Nozaki K, Sakamaki Y, Ichinose S, Okada Y, Tanaka T, Watanabe M, Nakamura T
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 28(16) 号: 16 ページ: 1752-1757
  • DOI: 10.1101/gad.245233.114
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of Magnetic Resonance and Balloon Enteroscopic Examination of Deep Small Intestine in Patients with Crohn's Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Ohtsuka K,Watanabe M et al
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: [Epub ahead of print] 号: 2 ページ: 334-342
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myosin light chain kinase expression induced via tumor necrosis factor receptor 2 signaling in the epithelial cells regulates the development of colitis-associated carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Nagaishi T, Yamazaki M, Onizawa M, Watabe T, Sakamaki Y, Ichinose S, Totsuka M, Oshima S, Okamoto R, Shimonaka M, Yagita H, Nakamura T, Watanabe M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 2 ページ: e88369-e88369
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow-mesenchymal stem cells are a major source of interleukin-7 and sustain colitis by forming the niche for colitogenic CD4+ memory T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 雑誌名: Gut. 巻: 62 号: 8 ページ: 1142-1152
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th1/Th17-Mediated Interstitial Pneumonia in Chronic Colitis Mice Independent of Intestinal Microbiota. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Watanabe M et al
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 190 号: 12 ページ: 6616-6625
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of expanded fetal intestinal progenitors contributes to colon regeneration after injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fordham RP, Yui S, Nakamura T, Watanabe M et. al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 13 号: 6 ページ: 734-744
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomised clinical trial: evaluation of the efficacy of mesalazine (mesalamine) suppositories in patients with ulcerative colitis and active rectal inflammation -- a placebo-controlled study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nishino H, Sameshima Y, Ota A, Nakamura S, Hibi T
  • 雑誌名: Aliment pharmacol ther 巻: 38 号: 3 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1111/apt.12362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of QD and TID oral mesalazine for maintenance of remission in quiescent ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicenter study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T, Suzuki Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 号: 8 ページ: 1681-90
  • DOI: 10.1097/mib.0b013e318286fa3d
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-7 promotes long-term in vitro survival of unique long-lived memory subset generated from mucosal effector memory CD4+ T cells in chronic colitis mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahara M, Nemoto Y, Oshima S, Matsuzawa Y, Kanai T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Yamamoto K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Immunol Lett. 巻: 156 号: 1-2 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2013.09.001
  • NAID: 120005468269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lineage-specific expression of Bestrophin-2 and Bestrophin-4 in human intestinal epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito G, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 雑誌名: PloS One. 巻: 8 号: 11 ページ: e79693-e79693
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079693
  • 査読あり
• [雑誌論文] The short isoform of the CEACAM1 receptor in intestinal T cells regulates mucosal immunity and homeostasis via Tfh cell induction (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Chen Z, Baker K, Halvorsen EM, da Cunha AP, Flak MB, Gerber G, Huang YH, Hosomi S, Arthur JC, Dery KJ, Nagaishi T, Beauchemin N, Holmes KV, Ho JW, Shively JE, Jobin C, Onderdonk AB, Bry L, Weiner HL, Higgins DE, Blumberg RS
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 号: 5 ページ: 930-946
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.07.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+stem cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Sato T, Nemoto Y, Mizutani T, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Clevers H, and Watanabe M
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 4 ページ: 618-623
  • DOI: 10.1038/nm.2695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Nakamura T, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419 号: 2 ページ: 238-243
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.155
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of colitogenic CD4+ T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaji O, Totsuka T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 号: 6 ページ: 2524-2536
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1100371
  • 査読あり
• [雑誌論文] NK細胞はIL-7と協調し腸炎惹起性T細胞の分化増殖を抑制する. (2012)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司, 渡辺守、 他.
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会誌 巻: 36
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性大腸炎モデルにおける腸炎惹起性T細胞の増殖はIL-7とNK細胞により制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡辺 守、他
  • 雑誌名: 消化器と免疫 巻: in press
• [学会発表] シンポジウム「内胚葉系臓器の再生医療と幹細胞生物学」培養細胞移植実験を利用する腸管上皮幹細胞解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸上皮細胞特異的なTNFシグナルによるIBD合併大腸癌発生機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡部太郎、鈴木雅博、Jose Nisha、東海有沙、細谷明徳、鬼沢道夫、中村哲也、渡辺守
  • 学会等名: 第11回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-02-13
• [学会発表] TNFR2 signaling in the epithelia may be involved in the development of colitis-associated tumor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Hosoya A, Totsuka M, Yagita H, Watanabe M
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center (Kyoto)
  • 年月日: 2014-12-12
• [学会発表] タクロリムスを使用した難治性潰瘍性大腸炎の内視鏡的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤詠子、大塚和朗、竹中健人、藤井俊光、永石宇司、長堀正和、渡辺守
  • 学会等名: 第99回日本消化器内視鏡学会関東地方会
  • 発表場所: シェーンバッハ砂防（東京）
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] The expression of myosin light chain kinase induced by NF-kB activation is involved in the development of colitis-associated cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jose N, Nagaishi T, Watabe T, Tokai A, Suzuki M, Yamazaki M, Watanabe M
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week 2014
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2014-10-22
• [学会発表] Epithelial MLCK induced via NF-kB activation may be involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Jose N, Tokai A, Watanabe M
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Pacifico Yokohama (神奈川)
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] 培養腸管上皮幹細胞移植と組織再生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] 腸管上皮における特異的TNFシグナルはIBD合併大腸癌の発生を促進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部太郎、永石宇司、鈴木雅博、山崎元美、鬼沢道夫、Jose Nisha、東海有沙、渡辺守
  • 学会等名: 免疫サマースクール 2014
  • 発表場所: オリビアン小豆島（香川）
  • 年月日: 2014-07-29
• [学会発表] 腸管上皮細胞における特異的TNFシグナルはIBD合併大腸癌の発生を促進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部太郎、永石宇司、鈴木雅博、山崎元美、鬼沢道夫、Jose Nisha、東海有沙、渡辺守
  • 学会等名: 第51回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館（京都）
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] Myosin light chain kinase induced by NF-kB is involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Watabe T, Watanabe M
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2014
  • 発表場所: Chicago (U.S.A.)
  • 年月日: 2014-06-26
• [学会発表] IBD合併大腸癌モデルの発生過程における上皮細胞特異的TNFシグナルの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雅博、永石宇司、鬼澤道夫、山崎元美、渡辺守
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2014-04-25
• [学会発表] 消化管幹細胞研究の新たな展開 培養腸管上皮細胞移植における幹細胞の挙動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也、渡辺 守
  • 学会等名: 第100回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2014-04-25
• [学会発表] Natural killer cells abrogate an animal model of colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Yamaji O, Onizawa M, Suzuki M, Kanai T, Watanabe M
  • 学会等名: AGA 2013
  • 発表場所: Orlando(USA)
• [学会発表] Myosin Light Chain Kinase is Involved in the Development of an Animal Model of Colitis-Associted Tumor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Nagaishi T, Onizawa M, Yamazaki M, Tsuge N, Watanabe M
  • 学会等名: 11th International Congress of Mucosal Immunology
  • 発表場所: Vancouver（Canada）
• [学会発表] Natural killer cells regulate the early stage of pathogenic T cell development in an IBD models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Yamaji O, Suzuki M, Yamazaki M, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2013
  • 発表場所: Berlin（Germany）
• [学会発表] 炎症性腸疾患の病態理解と実験モデル (2013)
  • 著者名/発表者名: 永石 宇司、渡辺 守
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会 2013
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 招待講演
• [学会発表] Myosin light chain kinase induced by NF-kB is involved in the development of colitis-associated cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Nagaishi T, Onizawa M, Yamazaki M, Yagita H, Watanabe M
  • 学会等名: 日本免疫学会 2013
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
• [学会発表] クローン病感受性遺伝子A20による腸炎惹起機構
  • 著者名/発表者名: 大島 茂、松沢 優、高原政宏、小林正典、仁部洋一、前屋舗千明、永石宇司、土屋輝一郎、岡本隆一、中村哲也、渡辺 守
  • 学会等名: 厚生労働科学研究 難治性疾患克服研究事業 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Natural killer cells regulate the early stage of pathogenic T cell development in a murine model of colitis.
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al.
  • 学会等名: Immuno 2013
  • 発表場所: Barcelona
• [学会発表] Natural killer cells regulate the early stage of pathogenic T cell development in a murine model of colitis.
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T.
  • 学会等名: IDIBAPS-Center Esther Koplowitz
  • 発表場所: Barcelona
  • 招待講演
• [学会発表] Natural killer cells suppress an animal model of colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development.
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al.
  • 学会等名: 日本免疫学会総会 2012
  • 発表場所: Kobe
• [学会発表] Natural killer cells suppress an animal model of IBD by targeting the early stage of pathogenic T cell development.
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al.
  • 学会等名: Asian IBD Symposium 2012
  • 発表場所: Seoul
• [学会発表] Natural killer cells suppress an animal model of IBD by targeting the early stage of pathogenic T cell development.
  • 著者名/発表者名: 永石宇司, 渡辺守、 他.
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会総会 2012
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 慢性大腸炎モデルにおける腸炎惹起性T細胞の増殖はIL-7とNK細胞により制御される.
  • 著者名/発表者名: 永石宇司, 渡辺守、 他.
  • 学会等名: 日本消化器免疫学会総会 2012
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Natural killer cells regulate colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development.
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al.
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2012
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] Regeneration of damaged colon epithelium by transplanted colon Lgr5+ stem cells maintained and expanded in vitro.
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M et al.
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: Awajishima
• [学会発表] 単一幹細胞からの大腸上皮大量培養と細胞移植による大腸上皮再生.
  • 著者名/発表者名: 中村哲也、渡辺 守
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 培養大腸上皮細胞による消化管再生へのアプローチ.
  • 著者名/発表者名: 中村哲也、渡辺 守
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
• [図書] 分子消化器病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] GI Research (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 実験医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守、他
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] GI Research (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也、他
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 最新医学 68巻6号 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、藤井俊光、渡辺 守
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 最新医学 68巻6月号 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永石 宇司、藤井 俊光、渡辺 守
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] GI Research (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雅博、永石宇司、渡辺 守
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 分子消化器病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也、渡辺 守、他
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 内科学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也
  • 出版者: 西村書店