肝幹細胞の分化決定と細胞移植効率に関わる分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24590957
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (30372444)
• 研究分担者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 連携研究者: 紙谷 聡英 東海大学, 創造科学技術研究機構, 准教授 (30321904)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 発生・分化 / 移植 / 再生医学 / 肝疾患治療 / 細胞・組織

研究成果の概要

研究代表者らは、細胞表面抗原によって濃縮したマウス肝幹･前駆細胞を用いて分化・増殖の分子機構を解析し、目的分子の発現を調節した移植系を用いて、肝幹･前駆細胞による細胞移植効率の向上を図る研究を行った。その結果、Wnt5aを介したシグナル伝達により、肝幹･前駆細胞の胆管細胞への分化が調節されていることを発見した。さらに、MMP14を介したシグナル伝達により、肝幹･前駆細胞の胆管の管腔形成が調節され、細胞移植の効率がMMP14により調節されていることを見いだした。本研究の成果は、将来の自己由来幹細胞を用いた肝再生医学の進歩に貢献しうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary hepatic neuroendocrine carcinoma with a cholangiocellular carcinoma component in one nodule. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Kakinuma S, Goto F, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Nakagawa M, Kudo A, Tanabe M, Kirimura S, Amano T, Ito T, Akashi T, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 7 号: 5 ページ: 449-454
  • DOI: 10.1007/s12328-014-0521-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-14 regulates the maturation of fetal hepatic stem/progenitor cells in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Azuma S, Asahina Y, Watanabe M
  • 雑誌名: Heoatology 巻: 60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation near interleukin 28B and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C (2014)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Tsuchiya K, Nishimura T, Muraoka M, Suzuki Y, Tamaki N, Yasui Y, Hosokawa T, Ueda K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Kurosaki M, Enomoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M, Izumi N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: in press 号: 7 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0858-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism near the Interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 1 ページ: 39-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe T, Nishimura-Sakurai Y, Onozuka I, Azuma S, Kakinuma S, Nitta S, Kiyohashi K,Kusano-Kitazume A, Murakawa M, Yoshino K, Itsui Y, Tanaka Y, Mizokami M,Watanabe M, Ochanomizu Liver Conference Study Group
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 153-161
  • DOI: 10.1007/s12072-012-9363-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-fetoprotein levels afterinterferon therapy and risk of hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Tsuchiya K, Nishimura T, Muraoka M, Suzuki Y, Tamaki N, Yasui Y, Hosokawa T, Ueda K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Kurosaki M, Enomoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M,Izumi N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 4 ページ: 1253-1262
  • DOI: 10.1002/hep.26442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Mishima K, Kusano-kitazume A, Kiyohashi K, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Tasaka-Fujita M, asahina Y, Yoneyama M, Fujita T, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 1 ページ: 46-58
  • DOI: 10.1002/hep.26017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Nakagawa M, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 602-608
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Kitazume A, Sakamoto N, Okuno Y, Sekine-Osajima Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Kiyonashi K, Nitta S, Murakawa M, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Hagiwara M, Watanabe M
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 1315-23
  • DOI: 10.1128/aac.05764-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age and total ribavirin dose are independent predictors of relapse after interferon therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kurosaki
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.3851/imp1923
  • 査読あり
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 regulates the maturation of fetal hepatic stem/progenitor cells in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Azuma S, Asahina Y, Watanabe M
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD The Liver Meeting 2014)
  • 発表場所: Boston（USA）
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-11
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 controls differentiation of fetal hepatic stem/progenitor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Azuma S, Asahina Y, Watanabe M
  • 学会等名: Japan Digesive Disease Week 2014
  • 発表場所: ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] 肝幹・前駆細胞におけるCalmodulin-dependent protein kinase II活性化動態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤文男, 柿沼 晴, 大谷賢志, 紙谷聡英, 東 正新, 朝比奈靖浩, 渡辺 守
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京）
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14による肝幹/前駆細胞分化の調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大谷賢志, 柿沼 晴, 後藤文男, 紙谷聡英, 新田沙由梨, 東 正新, 中川美奈, 朝比奈靖浩, 坂本直哉, 中内啓光, 渡辺 守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Wnt5a-CaMK2経路による肝幹/前駆細胞の分化調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、幾世橋 佳、紙谷聡英、新田沙由梨、東正新、中川美奈、朝比奈靖浩、坂本直哉、中内啓光、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW 2013 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京（グランドプリンスホテル新高輪）
• [学会発表] 高齢者C型肝炎におけるウイルス排除を目指した治療の有効性と安全性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: JDDW 2013 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京（グランドプリンスホテル新高輪）
• [学会発表] Wnt5a-CaMK2経路による肝幹/前駆細胞の胆管分化の調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、幾世橋佳、山中秀人、紙谷聡英、新田沙由梨、藤木純子、吉野耕平、中川美奈、東正新、坂本直哉、朝比奈靖浩、中内啓光、渡辺守
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
• [学会発表] Non-canonical Wnt 経路による肝幹/前駆細胞の増殖/分化の調節
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会（JDDW2012）
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-2の肝線維化過程における機能の解析
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 学会等名: 第39回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝線維化の形成におけるMatrix Metalloproteinase-2の機能的意義
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Impaired IL28B gene induction and poor IL28B promoter activity influenced by the IL28B minor allele are closely associated with a null response to interferon in chronic hepatitis C patients
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Kakinuma S, et al.
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston
• [図書] 内科:肝疾患における再生医療の展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 消化器内科ーNon-canonical Wnt経路による肝幹/前駆細胞の増殖/分化の調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、幾世橋 佳、渡辺 守
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 肝幹細胞を用いた細胞移植治療（肝胆膵・分著） (2012)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、他
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: アークメディア