インターロイキン６を基軸としたＣ型慢性肝炎の治療抵抗性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590958
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中川 美奈 東京医科歯科大学, 医歯学融合教育支援センター, 准教授 (30401342)
• 研究分担者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 連携研究者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究科, 教授 (10334418)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 治療抵抗性機序 / C型慢性肝炎 / インターロイキン6 / 治療抵抗性 / 肝発癌 / インターロイキン６ / コア変異株 / コア変異 / DAA製剤 / 小胞体ストレス

研究成果の概要

HCVコア70変異株 (2a株)を用いた検討では、IL-6、ERストレス蛋白と治療抵抗性に相関があったが、1b株で検討するためpTPF1-M170T(GenBank: LC011929)をもとにコアアミノ酸変異株を作成した。1b株を安定して培養できたことは一定の成果だが、コア変異株でインターフェロン感受性の差が確認できず、樹立困難とされた1b株特有の複製機構に要因があると思われた。 テラプレビル3剤治療患者血清の検討では治癒例では治療後一過性にIL6が上昇し速やかに低下し持続低値、再燃例では持続高値を示す傾向が得られ、DAA製剤治療でもIL-6が治療抵抗に関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 号: 3 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum granulysin levels as a predictor of serious telaprevir-induced dermatological reactions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kudo M, Chuganji Y, Tsukuda Y, Tsunematsu S, Sato F, Terasita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Fujita Y, Abe R, Taniguchi M, Nakagawa M, Asahina Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 837-45
  • DOI: 10.1111/hepr.12421
  • NAID: 120005820706
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] α-fetoprotein levels afterinterferon therapy and risk of hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Tsuchiya K, Nishimura T, Muraoka M, Suzuki Y, Tamaki N, Yasui Y, Hosokawa T, Ueda K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Kurosaki M, Enomoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M,Izumi N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 4 ページ: 1253-1262
  • DOI: 10.1002/hep.26442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Mishima K, Kusano-kitazume A, Kiyohashi K, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Tasaka-Fujita M, asahina Y, Yoneyama M, Fujita T, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 1 ページ: 46-58
  • DOI: 10.1002/hep.26017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe T, Nishimura-Sakurai Y, Onozuka I, Azuma S, Kakinuma S, Nitta S, Kiyohashi K,Kusano-Kitazume A, Murakawa M, Yoshino K, Itsui Y, Tanaka Y, Mizokami M,Watanabe M, Ochanomizu Liver Conference Study Group
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 153-161
  • DOI: 10.1007/s12072-012-9363-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Nakagawa M, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 602-608
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011.09.011
  • 査読あり
• [学会発表] 難治性C型慢性肝炎に対するプロテアーゼ３剤併用療法の治療効果とDAA耐性変異の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するDAAs併用療法の治療効果と耐性変異の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Impact of host and therapeutic factors and resistant associated variants on response to interferon based- direct acting antiviral treatment in difficult-to-treat chronic hepatitis C patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mina Nakagawa, Yasuhiro Asahina, Miki Taniguchi, Takako Watanabe, Yuki Nishimura-Sakurai, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yujiro Tanaka, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-11
• [学会発表] Gene alterations in β-catenin and p53/ cell cycle control pathway are closely associated with development and prognosis of hepatocellular carcinoma: Comprehensive analyses by next generation sequencing technology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Asahina, Syun Kaneko, Hiroko Nagata, Fumio Goto, Satoshi Otani, Miki Taniguchi, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Takako Watanabe, Megumi Tasaka-Fujita, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Sei Kakinuma, Nobuyuki Enomoto, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-11
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するインターフェロンをベーストしたプロテアーゼ3剤併用療法の治療効果とDAA耐性変異の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] NS3およびNS5A阻害剤耐性変異とシメプレビルおよびテラプレビル3剤併用療法の治療効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝比奈靖浩, 中川美奈、渡辺守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] インターフェロン治療後の線維化マーカーの推移と発癌リスクの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 次世代プロテアーゼ阻害剤併用3剤治療の適応症例の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京)
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] 慢性肝疾患における肝細胞癌とIL-6の関連
  • 著者名/発表者名: 谷口未樹、中川美奈
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 難治性C型慢性肝炎におけるテラプレビル3剤併用療法の効果と安全性の検討
  • 著者名/発表者名: 朝比奈靖浩, 中川美奈、渡辺守
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] 難治性C型慢性肝炎におけるテラプレビル3剤併用療法の有用性の検討
  • 著者名/発表者名: 朝比奈靖浩, 中川美奈、渡辺守
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 難治性C型慢性肝炎におけるIFN応答性に関与する要因とテラプレビル3剤併用療法の効果
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] C型肝疾患コホートにおける宿主遺伝子多型およびHCV遺伝子構造と予後との関連
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 宿主遺伝子情報に基づいたC型慢性肝炎の最適な治療法の選択
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、渡辺守
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 慢性肝疾患における肝細胞癌とIL-6の関連
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、渡辺守
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 宿主遺伝子情報に基づいたC型慢性肝炎治療の効果・安全性の最適化
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、渡辺守
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京