人工肝細胞移植系を用いたＨＣＶ感染動物モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 24590959
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 東 正新(陳正新) (東 正新 / 陳 正新) 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (10376783)
• 研究分担者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄付講座講師 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄付講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 連携研究者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究科, 教授 (10334418)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 移植 / 発生・分化 / 再生医学 / 肝疾患治療 / 細胞・組織

研究成果の概要

研究代表者らは、細胞表面抗原によって濃縮したマウス肝幹･前駆細胞を用いて分化・増殖の分子機構を解析し、その知見をもとに線維芽細胞から樹立する人工肝細胞を作成し、マウスにキメラ肝臓を形成せしめる系を確立するための基礎的研究を行った。研究の結果、Wnt5aを介したシグナル伝達により、肝幹･前駆細胞の胆管細胞への分化が調節されていることを発見した。さらにMMP14を介したシグナル伝達により、肝幹･前駆細胞の胆管の管腔形成が調節され、細胞移植の効率が調節されていることを見いだした。本研究は、将来の細胞移植キメラ動物モデルを用いたウイルス肝炎創薬の進歩に貢献しうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired induction of interleukin 28B and expression of interferon λ 4 associated with nonresponse to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Primary hepatic neuroendocrine carcinoma with a cholangiocellular carcinoma component in one nodule. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Kakinuma S, Goto F, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Nakagawa M, Kudo A, Tanabe M, Kirimura S, Amano T, Ito T, Akashi T, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 7 号: 5 ページ: 449-454
  • DOI: 10.1007/s12328-014-0521-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-14 regulates the maturation of fetal hepatic stem/progenitor cells in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Azuma S, Asahina Y, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation near interleukin 28B and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C (2014)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Tsuchiya K, Nishimura T, Muraoka M, Suzuki Y, Tamaki N, Yasui Y, Hosokawa T, Ueda K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Kurosaki M, Enomoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M, Izumi N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: in press 号: 7 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0858-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism near the Interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 1 ページ: 39-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Mishima K, Kusano-kitazume A, Kiyohashi K, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Tasaka-Fujita M, asahina Y, Yoneyama M, Fujita T, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 1 ページ: 46-58
  • DOI: 10.1002/hep.26017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] 多血性肝細胞癌の検出能に関するGd-EOB-DTPA造影MRIとCTAP/CTHAとの比較検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、柿沼 晴、渡辺 守、他
  • 雑誌名: 医学と薬学 巻: 69 ページ: 64-66
• [雑誌論文] Identification of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Kitazume A, Sakamoto N, Okuno Y, Sekine-Osajima Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Kiyonashi K, Nitta S, Murakawa M, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Hagiwara M, Watanabe M
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 1315-23
  • DOI: 10.1128/aac.05764-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 regulates the maturation of fetal hepatic stem/progenitor cells in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Azuma S, Asahina Y, Watanabe M
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD The Liver Meeting 2014)
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-11
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 controls differentiation of fetal hepatic stem/progenitor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Azuma S, Asahina Y, Watanabe M.
  • 学会等名: Japan Digesive Disease Week 2014
  • 発表場所: ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞におけるCalmodulindependent protein kinase II 活性化動態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤文男、柿沼 晴、大谷賢志、紙谷聡英、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第２１回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京）
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] Intermediate HCC に対するIVR を併用したRFA 治療の意義の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第５０回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-06
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 による肝幹/前駆細胞分化の調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大谷賢志、柿沼 晴、後藤文男、紙谷聡英、新田沙由梨、東 正新、中川美奈、朝比奈靖浩、坂本直哉、中内啓光、渡辺 守
  • 学会等名: 第５０回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Comparison between Gd-EOB-DTPA MRI and CTHA/CTAP for detection of hypervascular hepatocellular carcinoma: efficacy of diffusion weighted image and hepatobiliary phase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Azmua S, Asahina Y, Sakurai Y, Ootani S, Yamanaka H, Kawai F, Fujiki J, Kitazume A, Murakawa M, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: 22nd Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver.
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
• [学会発表] Wnt5a-CaMK2経路による肝幹/前駆細胞の分化調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、幾世橋 佳、紙谷 聡英、新田 沙由梨、東 正新、中川 美奈、朝比奈 靖浩、坂本 直哉、中内 啓光、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW 2013 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京（グランドプリンスホテル新高輪）
• [学会発表] 肝細胞癌診断におけるMRI拡散強調画像の有用性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、朝比奈靖浩、後藤文男、大谷賢志、谷口未樹、河合富貴子、藤木純子、村川美也子、小野塚泉、新田沙由梨、北詰晶子、櫻井幸、中川美奈、柿沼晴、渡辺守
  • 学会等名: JDDW 2013 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京（グランドプリンスホテル新高輪）
• [学会発表] 肝細胞癌診断における拡散強調画像の有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東正新、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
• [学会発表] Wnt5a-CaMK2経路による肝幹/前駆細胞の胆管分化の調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、幾世橋佳、山中秀人、紙谷聡英、新田沙由梨、藤木純子、吉野耕平、中川美奈、東正新、坂本直哉、朝比奈靖浩、中内啓光、渡辺守
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
• [学会発表] Impaired IL28B gene induction and expression of IFNγ4 are closely associated with a non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 学会等名: The 64rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD The Liver Meeting 2013)
  • 発表場所: ワシントン(USA)
• [学会発表] EOB-MRIおよびAngio-CTによる多血性肝細胞癌に関する検討
  • 著者名/発表者名: 東 正新、柿沼 晴、渡辺 守、他
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] ４個以上の多発肝細胞癌に対するラジオ波熱焼灼術の適応と意義の検討
  • 著者名/発表者名: 東 正新、渡辺 守、他
  • 学会等名: 第３９回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Wnt5a-CaMK2経路によるマウス肝幹/前駆細胞の胆管形成の調節
  • 著者名/発表者名: 幾世橋 佳、柿沼 晴、東 正新、渡辺 守、他
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Antiviral effetcts and action mechanisms of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds against hepatitis C virus
  • 著者名/発表者名: Kusano-Kitazume A, Kakinuma S, Azuma S, Watanabe M, et al.
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston
• [学会発表] Impaired IL28B gene induction and poor IL28B promoter activity influenced by the IL28B minor allele are closely associated with a null response to interferon in chronic hepatitis C patients.
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Kakinuma S, Azuma S, Watanabe M, et al.
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston