次世代シークエンサーによるＨＣＶゲノム解析と薬剤耐性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24590964
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 坂本 穣 山梨大学, 総合研究部, 准教授 (60324191)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: C型肝炎 / 遺伝子変異 / 薬剤耐性変異 / DAAｓ / 次世代シーケンサー / quasispecies

研究成果の概要

PEG-IFN+RBV+NS3-4 protease阻害剤（TVR/SMV）の治療効果はPEG-IFN+RBVと同様、HCV　NS5A　-ISDR、-IRRDR、coreアミノ酸変異（R70Q)と関連し、R70Qは、宿主のIFNの感受性を規定するIL28B SNPとも関連した。またDAAに対する薬剤耐性変異はDAA未治療例にも存在しIFN感受性株に多いこと、宿主内ではHCVは多数の変異体の集合体（quasispecies) であり、薬剤耐性変異は野生株から出現し、治療前とは異なる変異体の集合体を形成し、耐性部位が逆変異してもなおこの集合体が維持されることを次世代シーケンサーで明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Deep sequencing analysis of variants resistant to the non-structural 5A inhibitor daclatasvir in patients with genotype 1b hepatitis C virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Maekawa S, Sato M, Komatsu N, Tatsumi A, Takano S, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Feb 25 号: 14
  • DOI: 10.1111/hepr.12316
  • 査読あり
• [雑誌論文] 線維化進展例に対する3剤併用療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 249
• [雑誌論文] DAA時代におけるインターフェロンの意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: Mebio 巻: 31
• [雑誌論文] Model incorporating the ITPA genotype identifies patients at high risk of anemia and treatment failure with pegylated-interferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Asahina Y, Izumi N et al
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 85 号: 3 ページ: 449-458
  • DOI: 10.1002/jmv.23497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep-sequencing analysis of the association between the quasispecies nature of the hepatitis C virus core region and disease progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Maekawa S, Takano S, Komatsu N, Tatsumi A, Asakawa Y, Shindo K, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(23) 号: 23 ページ: 12541-12551
  • DOI: 10.1128/jvi.00826-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] ウイルス変異と宿主ゲノムからみたインターフェロン療法の治療成績と発癌リスクを考慮した新規治療法への展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 56 ページ: 437-442
• [雑誌論文] 発癌リスクと治療反応性を考慮したC型肝炎の最新治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 57 ページ: 379-384
• [雑誌論文] プロテアーゼ阻害剤に対する耐性変異と意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 67 ページ: 893-898
• [雑誌論文] IL-28B (IFN-λ3) and IFN-α synergistically inhibit HCV replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo H
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 20 号: 4 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1111/j.1365-2893.2012.01649.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age and total ribavirin dose are independent predictors of relapse after interferon therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kurosaki
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.3851/imp1923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Causes of Thrombocytopenia in Chronic Hepatitis C Viral Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Osada M
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 巻: 12(Epub ahead of print) 号: 3 ページ: 272-280
  • DOI: 10.1177/1076029611429124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Hiramatsu N, Sakamoto M, Suzuki Y, Iwasaki M, Tamori A, Matsuura K, Kakinuma S, Sugauchi F, Sakamoto N, Nakagawa M, Izumi N
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 56 ページ: 602-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis for viral elements and IL28B polymorphisms in response to peginterferon plus ribavirin therapy in HCV-1b infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Sakamoto M, Miura M, Kadokura M, Sueki R, Komase K, Shindo H, Komatsu N, Shindo K, Amemiya F, Takano S, Yamaguchi T, Nakayama Y, Kitamura T, Inoue T, Okada S, Enomoto N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56 ページ: 1611-1621
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗HCV薬、特集：抗ウイルス薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 70 ページ: 614-619
• [雑誌論文] ウイルス変異と宿主ゲノム解析からみたPEG-IFN+RBV療法とProtease阻害剤の適応 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 54 ページ: 454-458
• [雑誌論文] C型肝炎の個別化治療－肝発がんの危険性とウイルス排除の可能性を考慮して－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: Medical Practuce 巻: 29
• [雑誌論文] ペグインターフェロン＋リバビリン＋テラプレビル併用療法－宿主・ウイルス因子の解析からみた最適な治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 雑誌名: 消化器の臨床 巻: 15 ページ: 249-256
• [雑誌論文] Analysis of viral amino acids sequences and the IL28B SNP influencing the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Maekawa S, et.al
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 6 号: 1 ページ: 386-396
  • DOI: 10.1007/s12072-011-9307-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of naturally occurring protease inhibitor-resistance mutations in genotype 1b hepatitis C virus patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Honda M, (他17名, 16番目)
  • 雑誌名: Hepatol Int Epub ahead of print 巻: 2 号: 2 ページ: 482-490
  • DOI: 10.1007/s12072-011-9306-7
  • 査読あり
• [学会発表] 薬剤耐性変異を考慮したC型肝炎治療と発癌抑制からみた治療法選択 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-28
• [学会発表] 次世代sequencerによるtelaprevir耐性変異とquasispeciesの動態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光明、前川伸哉、小松信俊、辰巳明久、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-28
• [学会発表] 治療反応性と薬剤耐性変異を考慮したC型肝炎の治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会（JDDW）
  • 発表場所: 神戸国際展示場ほか（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 次世代シークエンサーによるtelaprevir耐性変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光明、三浦美香、小松信俊、辰巳明久、中山康弘、井上泰輔、前川伸哉、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会（JDDW）
  • 発表場所: 神戸国際展示場ほか（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 発癌リスクとprotease阻害剤を含む3剤併用療法の治療反応性と薬剤耐性変異を考慮したC型慢性肝炎に対する治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 次世代sequencerによるtelaprevir耐性変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光明、三浦美香、前川伸哉、小松信俊、辰巳明久、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Deep sequencingを用いたnaturally-occurring DAA resistant HCVの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉、三浦美香、辰巳明久、小松信俊、佐藤光明、鈴木雄一朗、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 発癌リスクと治療反応性、薬剤耐性変異を考慮した難治性C型肝炎治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、三浦美香、佐藤光明、小松信俊、辰巳明久、中山康弘、井上泰輔、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [学会発表] 発癌リスクと治療反応性を考慮した最新のC型肝炎治療、第49回日本肝臓学会総会
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたNS5A阻害剤耐性変異の検討
  • 著者名/発表者名: 三浦美香、前川伸哉、高野伸一、小松信俊、辰巳明久、進藤邦明、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 次世代deep sequencerを用いたTelaprevir耐性変異株の検討
  • 著者名/発表者名: 辰巳明久、前川伸哉、三浦美香、小松信俊、田中佳祐、津久井雄也、佐藤光明、雨宮史武、進藤邦明、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第23回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル東京（東京都新宿区）
• [学会発表] 発癌リスクと宿主・ウイルス遺伝子からみたC型肝炎治療
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会（JDDW）
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたHCV NS5A阻害剤耐性変異の検討
  • 著者名/発表者名: 三浦美香、前川伸哉、高野伸一、小松信俊、辰巳明久、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会（JDDW）
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
• [学会発表] ウイルス変異と宿主ゲノムから見たPEG-IFN+RBV療法の治療成績と発癌リスクを考慮した新規治療法.
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会（シンポジウム）
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] IL28B (IFNλ-3) and IFN-α Synergistically Inhibit HCV Replication.
  • 著者名/発表者名: Shindo H, Maekawa S, Komatsu N, Komase K, Miura M, Kadokura M, Sueki R, Shindo K, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 学会等名: The 3rd International Forum
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] 臨床背景とウイルス変異・宿主ゲノムからみたC型肝炎に対する治療選択
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（石川県）
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた肝発癌に関連するHCV遺伝子変異の解析
  • 著者名/発表者名: 三浦美香、前川伸哉、門倉信、末木良太、小馬瀬一樹、進藤浩子、進藤邦明、雨宮史武、中山康弘、植竹智義、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（石川県）
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたTelaprevir耐性変異株の検討
  • 著者名/発表者名: 小松信俊、前川伸哉、進藤邦明、三浦美香、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（石川県）
• [学会発表] 発癌リスクとウイルス排除の可能性からみた最新のC型肝炎治療
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会（JDDW2012）（シンポジウム）
  • 発表場所: 神戸国際会議場他（兵庫県）
• [学会発表] 高齢C型肝炎に対するインターフェロン治療の検討
  • 著者名/発表者名: 井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会（JDDW2012）（ワークショップ）
  • 発表場所: 神戸国際会議場他（兵庫県）
• [学会発表] 次世代deep sequencerを用いたTelaprevir耐性変異株の検討
  • 著者名/発表者名: 小松信俊、前川伸哉、三浦美香、進藤邦明、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会（JDDW2012）
  • 発表場所: 神戸国際会議場他（兵庫県）
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた肝発癌に関連するHCV遺伝子変異の解析
  • 著者名/発表者名: 三浦美香、前川伸哉、小松信俊、進藤邦明、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸.
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会（JDDW2012）
  • 発表場所: 神戸国際会議場他（兵庫県）
• [図書] 診療ガイドライン UP-TO-DATE 2014-2015 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] HEPATOLOGY PRACTICE C型肝炎の診療を極める (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 出版者: 文光堂
• [図書] C型肝炎治療－DAAsで広がる治療対象－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] ウイルス肝炎治療薬、薬物治療と薬理メカニズム、カラー版内科学（門脇孝・永井良三総編集） (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、榎本信幸
  • 総ページ数: 1929
  • 出版者: 西村書店
• [備考] 山梨大学研究者総覧
  • URL: http://erdb.yamanashi.ac.jp/rdb/A_DispDetail.Scholar
• [備考] 山梨大学医学部内科学教室第1教室
  • URL: http://www.ichinai-yamanashi.com/
• [備考] 山梨大学医学部附属病院肝疾患センター
  • URL: http://www.hosp.yamanashi.ac.jp/chuo_shinryo/kan/index.html