Ｕｌｔｒａ－ｄｅｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇを用いたＨＣＶ治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 24590965
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 前川 伸哉 山梨大学, 総合研究部, 講師 (70397298)
• 連携研究者: 榎本 信幸 山梨大学, 総合研究部, 教授 (20251530) ; 三浦 美香 山梨大学, 総合研究部, 助教 (00436875) ; 小松 信俊 山梨大学, 総合研究部, 助教 (50568003)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HCV / Ultra-deep sequence / DAA / 耐性変異 / Quasispecies / 系統樹 / Ultra-deep sequencing / ３者併用療法

研究成果の概要

近年、C型肝炎ウイルス（HCV）に対する特異的抗ウイルス剤DAA(Direct Acting Antivirals)が多数開発され、期待されている。一方で、DAA耐性HCVが問題となっており、どのような症例が臨床的DAA耐性出現のリスクを有するのか明らかではなかった。
本研究ではウイルス遺伝子解析においてultra-deep sequenceに加えて系統樹解析を導入、治療反応性と耐性出現の経緯におけるウイルスゲノムの混在状態(quasispecies)とその動態を検討し、ウイルス遺伝子の関与を明らかとした。本結果は、個別化DAA治療において、重要な基礎資料になることが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Deep sequencing and phylogenetic analysis of variants resistant to interferon-based protease inhibitor therapy in chronic hepatitis induced by genotype 1b hepatitis C virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Maekawa S, Komatsu N, Tatsumi A, Miura M, Muraoka M, Suzuki Y, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Uetake T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89(11) 号: 11 ページ: 6105-16
  • DOI: 10.1128/jvi.03127-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Naturally occurring, resistance-associated hepatitis C virus NS5A variants are linked to IL28B genotype and are sensitive to interferon-based therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itakura J, Kurosaki M, Takada H, Nakakuki N, Matsuda S, Gondou K, Asano Y, Hattori N, Itakura Y, Tamaki N, Yasui Y, Suzuki S, Hosokawa T, Tsuchiya K, Nakanishi H, Takahashi Y, Maekawa S, Enomoto N, Izumi N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: [Epub ahead of print] 号: 10
  • DOI: 10.1111/hepr.12474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 号: 3 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hallmarks of hepatitis C virus in equine hepacivirus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kasai H, Yamashita A, Okuyama-Dobashi K, Yasumoto J, Maekawa S, Enomoto N, Okamoto T, Matsuura Y, Morimatsu M, Manabe N, Ochiai K, Yamashita K, Moriishi K.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 88(22) 号: 22 ページ: 13352-66
  • DOI: 10.1128/jvi.02280-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma risk assessment using gadoxetic acid-enhanced hepatocyte phase magnetic resonance imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Motosugi U, Maekawa S, Shindo K, Sakamoto M, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Fukasawa M, Uetake T, Ohtaka M, Sato T, Asahina Y, Kurosaki M, Izumi N, Ichikawa T, Araki T, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 13 ページ: 1339-1346
  • DOI: 10.1111/hepr.12309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing analysis of variants resistant to the non-structural 5A inhibitor daclatasvir in patients with genotype 1b hepatitis C virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Maekawa S, Sato M, Komatsu N, Tatsumi A, Takano S, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Feb 25 号: 14
  • DOI: 10.1111/hepr.12316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Enomoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49(1) 号: 12 ページ: 163-164
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of caffeic Acid phenethyl ester derivatives on replication of hepatitis C virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shen H, Yamashita A, Nakakoshi M, Yokoe H, Sudo M, Kasai H, Tanaka T, Fujimoto Y, Ikeda M, Kato N, Sakamoto N, Shindo H, Maekawa S, Enomoto N, Tsubuki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17 号: 1 ページ: 163-164
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0926-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep-sequencing analysis of the association between the quasispecies nature of the hepatitis C virus core region and disease progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Maekawa S, Takano S, Komatsu N, Tatsumi A, Asakawa Y, Shindo K, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(23) 号: 23 ページ: 12541-12551
  • DOI: 10.1128/jvi.00826-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-28B (IFN-λ3) and IFN-α synergistically inhibit HCV replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo H
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 20 号: 4 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1111/j.1365-2893.2012.01649.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum RANTES level influences the response to pegylated interferon and ribavirin therapy in chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komase K, Maekawa S, Miura M, Sueki R, Kadokura M, Shindo H, Shindo K, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43(8) 号: 8 ページ: 865-875
  • DOI: 10.1111/hepr.12032
  • NAID: 10031194591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between pretreatment viral sequences and the emergence of lamivudine resistance in hepatitis B virus infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sueki R
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 84(9) 号: 9 ページ: 1360-1368
  • DOI: 10.1002/jmv.23314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis for viral elements and interleukin-28B polymorphisms in response to pegylated interferon plus ribavirin therapy in hepatitis C virus 1B infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 56(5) 号: 5 ページ: 1611-1621
  • DOI: 10.1002/hep.25826
  • 査読あり
• [学会発表] Deep Sequencing Analysis Of Variants Resistant To Ns5a Inhibitors In Patients With Genotype 1b Hepatitis C Virus Infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Maekawa, M. Miura, M. Sato, N. Komatsu, Y. Nakayama, T. Inoue, M. Sakamoto, N.
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting
  • 発表場所: ボストン（米国、マサチューセッツ）
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-13
• [学会発表] Deep-sequenceを用いたnaturally-occurring DAA resistant HCVの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉、三浦美香、辰巳明久、小松信俊、佐藤光明、鈴木雄一朗、雨宮史武、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 次世代sequencerによるtelaprevir耐性変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光明、三浦美香、前川伸哉、小松信俊、辰巳明久、中山康弘、井上泰輔、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 発癌リスクと治療反応性、薬剤耐性変異を考慮した難治性C型肝炎治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本穣、前川伸哉、榎本信幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [図書] HEPATOLOGY PRACTICE C型肝炎の診療を極める (2014)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉、榎本信幸
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 臨床消化器内科 6月増刊号 C型肝炎のすべて (2014)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉、榎本信幸
  • 出版者: 診断と治療社