肝細胞のアポトーシスが肝発癌を誘発する機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 疋田 隼人 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教(常勤) (20623044)
• 研究分担者: 巽 智秀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20397699)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝細胞死 / 肝細胞癌 / 酸化ストレス

研究成果の概要

透過性亢進を介して、細胞内のROSを上昇させた。肝細胞アポトーシスが持続しているマウス肝臓では肝再生の亢進や線維化進展とともに酸化ストレスの蓄積も認めた。さらに長期飼育によって高頻度でC＞A/G＞T変異の多い肝腫瘍が発生した。抗酸化剤投与による酸化ストレスの軽減は、持続的肝細胞アポトーシスや肝再生の亢進、肝線維化進展を改善させなかったが、発癌率を有意に低下させた。以上より、肝細胞アポトーシス刺激はROSを発生させ、酸化ストレスの蓄積を介した肝発癌を誘導することが示唆された。酸化ストレス抑制が、肝細胞アポトーシス持続肝からの発癌抑制治療となると期待された。

研究成果

• [雑誌論文] The Bcl-2 homology 3 (BH3)-only proteins Bim and Bid are functionally active and restrained by anti-apoptotic B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins in healthy liver. (2013)
  • 著者名/発表者名: [1] Kodama T, Hikita H, Kawaguchi T, Saito Y, Tanaka S, Shigekawa M, Shimizu S, Li W, Miyagi T, Kanto T, Hiramatsu N, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 42 ページ: 30009-30018
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.443093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bak deficiency inhibits liver carcinogenesis : A causal link between apoptosis and carcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: (印刷中) 号: 1 ページ: 92-100
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2012.01.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞アポトーシスの持続は肝発癌を誘導する (2012)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人, 竹原徹郎.
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 54 ページ: 734-738
• [学会発表] Mice with spontaneous hepatocyte apoptosis increased oxidative stress leading to carcinogenesis in the liver (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Tetuo Takehara
  • 学会等名: The 3rd JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of mitochondrial pathway of apoptosis in hepatocytes increases oxidative stress in hepatocytes leading to liver tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Naoki Hiramatsu, Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] Activation of mitochondrial apoptotic pathway increases oxidative stress in hepatocytes leading to liver carcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Minoru Shigekawa, Yoshito Hayashi, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 日本癌学会第73回総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 肝障害における金属元素の役割」「肝細胞アポトーシスが惹起するミトコンドリア障害は、酸化ストレスを介して肝発癌を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人 巽智秀 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] Oxidative stress induced by continuous hepatocyte apoptosis drives liver carcinogenesis independently of regeneration and DNA methylation status. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Satoshi Shimizu, Wei Li, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Naoki Hiramatsu, Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease.
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] The rheostat regulating hepatocyte apoptosis by BH3-only proteins in developing and adult liver. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Kawaguchi Tsukawa, Satoshi Shimizu, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society for the Reserch of Hepatic Cells.
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Continuous apoptosis in hepatocytes induces oxidative stress and leads to liver carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Tasuku Nakabori, Yoshinobu Saito, Tsukasa Kawaguchi, Satoshi Tanaka, Satoshi Shimizu, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: The 17th International Symposium on Cell of the Hepatic Sinusoid.
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Continuous apoptosis in hepatocytes induces liver tumors with DNA hypermethylation but not p53 or beta-catenin mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Shimizu, Minoru Shigekawa, Yoshito Hayashi, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 肝細胞アポトーシスが発生する酸化ストレスの肝発癌に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、巽智秀、宮城琢也、阪森亮太郎、清水聡、斉藤義修、田中聡司、竹原徹郎
  • 学会等名: 第４９回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 慢性肝障害からの肝発癌におけるバイオマーカーの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、巽智秀、中堀輔、斎藤義修、田中聡司、清水聡、阪森亮太郎、宮城拓也、竹原徹郎
  • 学会等名: 第１７回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Antioxidant has a therapeutic potential for HCC driven by chronic liver injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Tanaka S, Saito Y, Kawaguchi T, Shimizu S, Shigekawa M, Kodama T, Li W, Sakamori R, Miyagi T, Kanto T, Hiramatsu N, Tatsumi T, Takehara T
  • 学会等名: The 2nd JSGE International Topic Conference.
  • 発表場所: Kagoshima
• [学会発表] Oxidative stresses play a major role in cancer development in apoptosis-prone liver. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Takahiro Kodama, Satoshi Tanaka, Yoshinobu Saito, Satoshi Shimizu, Minoru Shigekawa, Wei Li, Takuya Miyagi, Tatsuya Kanto, Naoki Hiramatsu, Tomohide Tatsumi,Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease.
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] 肝細胞障害が誘導する酸化ストレスと肝発癌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人, 巽智秀, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Oxidative stresses play a major role in cancer development in apoptosis-prone liver. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Takahiro Kodama, Satoshi Tanaka, Yoshinobu Saito, Satoshi Shimizu, Minoru Shigekawa, Wei Li, Takuya Miyagi, Tatsuya Kanto, Naoki Hiramatsu, Tomohide Tatsumi,Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 肝細胞のアポトーシスによる酸化ストレス発生と肝発癌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人, 巽智秀, 小玉尚宏, 清水聡, 重川稔, 田中聡司, 法水淳、宮城琢也、竹原徹郎.
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 肝細胞アポトーシスの持続によるマクロファージの活性化と肝発癌. (2012)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人, 巽智秀, 竹原徹郎.
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会.
  • 発表場所: 東京
• [図書] Annual Review消化器 2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、 竹原徹郎
  • 出版者: 中外医学社