アディポサイトカイン分泌異常に基づくＮＡＳＨ病態解析からの新規糖鎖マーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 24590972
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鎌田 佳宏 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30622609)
• 研究分担者: 三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20322183)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 肝臓病 / 糖鎖 / バイオマーカー / 肝臓病学 / 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH） / フコシル化ハプトグロビン / Mac-2 binding protein / アディポサイトカイン / Sfrp5 / (1) 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH） / Mac2 binding protein

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は現在増加の一途をたどっており、肝硬変・肝がんへと進展しうる。NASH診断は現在肝生検によってのみ可能であるが非侵襲的な血液診断が待望されている。我々は糖鎖とアディポサイトカインに着目してNASHの病態解析および新規バイオマーカー開発を行った。本研究でアディポサイトカインsecreted frizzled related protein 5 （Sfrp5）欠損が肝臓線維化を進展させることを明らかとし、またフコシル化ハプトグロビン、Mac-2 binding protein（Mac2bp）、フェチュインAが新規NASHバイオマーカーとなることを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y*, Sato M* (equally contributed), Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 号: 3 ページ: 925-35
  • DOI: 10.1111/liv.12478
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum fucosylated haptoglobin in chronic liver diseases as a potential biomarker of hepatocellular carcinoma development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y*, Asazawa H* (equally contributed), Takeda Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Kim Y, Nezu R, Kuzushita N, Mita E, Kat M, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 53 号: 1 ページ: 95-102
  • DOI: 10.1515/cclm-2014-0427
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A‑induced hepatitis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 5 号: 5 ページ: 3573-84
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted frizzled-related protein 5 (Sfrp5) decreases hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chatani N, Kamada Y, Kizu T, Ogura S, Furuta K, Egawa M, Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Shimono A, Ouchi N, Yoshida Y, Takehara T.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: in press 号: 8 ページ: 2017-26
  • DOI: 10.1111/liv.12757
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fucosylation is common type of glycosylation in pancreatic cancer stem cell-like phenotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Terao N, Takamatsu S, Minehira T, Sobajima T, Nakayama K, Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 21 号: 13 ページ: 3876-87
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i13.3876
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 308 号: 7 ページ: 613-624
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00289.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of α1,6-fucosyltransferase suppressed liver regeneration: implication of core fucose in the regulation of growth factor receptor-mediated cellular signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Fukuda T, Isaji T, Lu J, Gu W, Lee HH, Ohkubo Y, Kamada Y, Taniguchi N, Miyoshi E, Gu J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: in press 号: 1 ページ: 925-35
  • DOI: 10.1038/srep08264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Value of Fetuin-A as a Predictor of Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Author's reply. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: in press 号: 8 ページ: 2062-2062
  • DOI: 10.1111/liv.12833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a novel lectin-antibody ELISA system to determine core-fucosylated haptoglobin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimomura M, Nakayama K, Azuma K, Terao N, Nishino K, Takamatsu S, Nakano M, Takahashi S, Kobayashi Y, Murata K, Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: in press ページ: 30-6
  • DOI: 10.1016/j.cca.2015.03.037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lipid overloading during liver regeneration causes delayed hepatocyte DNA replication by increasing ER stress in mice with simple hepatic steatosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Furuta K, Egawa M, Kizu T, Chatani N, Kamada Y, Yoshida Y, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 号: 2 ページ: 305-316
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0780-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Twin studies on the effect of genetic factors on serum agalactosyl immunoglobulin G levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Shinzaki S, Asazawa H, Kuroki E, Kawamoto S, Kamada Y, Hayakawa K, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Biomed Rep 巻: 2 ページ: 213-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pancreatic Steatosis and Fibrosis as Predisposing Factors of Cancer Development (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Azuma K, Nonaka Y, Kamada Y, Tomoeda M, Kishida M, Tanemura M, Miyoshi E
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 号: 7 ページ: 1032-1041
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000159
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of sialylated glycoproteins in doxorubicin-treated hepatoma cells with glycoproteomic analyses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Serada S, Takamatsu S, Terao N, Takeishi S, Kamada Y, Naka T, Miyoshi E
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 13 号: 11 ページ: 4869-77
  • DOI: 10.1021/pr5004399
  • NAID: 130007499829
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NAFLDの診断と検査法のupdate (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知、竹原徹郎
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 111 ページ: 25-34
  • NAID: 130003383340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang X
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditional loss of heparin-binding EGF-like growth factor results in enhanced liver fibrosis after bile duct ligation in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Kizu T, Furuta K, Ezaki H, Hamano M, Egawa M, Chatani N, Kamada Y, Imai Y, Higashiyama S, Iwamoto R, Mekada E, Takehara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 437 号: 2 ページ: 185-191
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Fujii H,Miyoshi E,et.al.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl. 巻: 6 号: 9-10 ページ: 648-656
  • DOI: 10.1002/prca.201200137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin negatively correlates with alcoholic and non-alcoholic liver dysfunction : Health check-up study of Japanese men (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Kiso S, Yoshida Y, Watabe K,他19人
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43(3) 号: 3 ページ: 238-48
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01066.x
  • NAID: 10031183465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin ameliorated the progression of steatohepatitis in ovariectomized mice fed a high fat and high cholesterol diet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y, Chatani N, Kizu T, Hamano M, Egawa M, Takemura T, Ezaki H, Furuta K, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43 号: 4 ページ: 401-412
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01082.x
  • NAID: 10031194552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin-based immunoassay for aberrant IgG glycosylation as the biomarker for Crohn's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S, 他13名, Naka T, Plevy S E, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 19（2） 号: 2 ページ: 321-31
  • DOI: 10.1097/mib.0b013e318280eade
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of a lectin antibody ELISA kit for measuring fucosylated haptoglobin in various conditions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kinoshita N, Tsuchiya Y, Kobayashi K, Fujii H, Terao N, Kamihagi K, Koyama N, Yamada S, Daigo Y, Nakamura Y, Taniguchi N, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 417 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum fucosylated haptoglobin as a novel diagnostic biomarker for predicting hepatocyte ballooning and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Akita M, Takeda Y, Yamada S, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Asazawa H, Nakayama K, Mizutani K, Fujii H, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation of GDP-Mannose-4,6-Dehydratase in Colorectal Cancer Metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Moriwaki K, Imai T, Shinzaki S, Kamada Y, Murata K, Miyoshi E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional knockout of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the liver accelerates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takemura, T., YoshidaY., Kiso, S., Saji, Y., Ezaki, H., Hamano, M., Kizu, T., Egawa, M., Chatani, N., Furuta, K., Kamada, Y., Iwamoto, R., Mekada, E., Higashiyama, S., Hayashi, N. and Takehara, T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 4 ページ: 384-393
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01074.x
  • NAID: 10031194550
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V regulates TGF- response in hepatic stellate cells and the progression of steatohepatitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Miyoshi E, et al.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 22(6) 号: 6 ページ: 778-87
  • DOI: 10.1093/glycob/cws012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of adiponec t in against ethanol-induced gastric injury in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, ffatabe K, Araki H, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 302(Epub 2012 Feb 9) 号: 8 ページ: G773-G780
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00324.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of polarized secretion of fucosylated alpha-fetoprotein in HepG2 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Miyoshi E, et al.
  • 雑誌名: J. Proteome Res 巻: 11(5) 号: 5 ページ: 2798-806
  • DOI: 10.1021/pr201154k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological roles of N-acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi E, Terao M, Kamada Y
  • 雑誌名: BMB Rep 巻: 45 ページ: 554-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] エストロゲンのNASH病態進展への関与について (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 雑誌名: 医学と薬学 巻: 68 ページ: 435-435
  • 査読あり
• [学会発表] NAFLD患者の血中フェチュインAは肝臓線維化と動脈硬化の程度に逆相関する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in NAFLD subjects (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Motoya Sato, Yuri Takeda, Sachiho Kida, Yuka Ohara, Hironobu Fujii, Maaya Akita, Kayo Mizutani, Yuichi Yoshida, Makoto Yamada, Hidetaka Hougaku, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2014
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] 糖転移酵素N-アセチルグルコサミン転移酵素V（GnT-V）はマウスとヒトのHDL新生を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: JDDW 2014
  • 発表場所: 神戸国際展示場、神戸
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] コア型フコシル化ハプトグロビン測定系の開発と肝疾患への臨床応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下村真由香、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: JDDW 2014
  • 発表場所: 神戸国際展示場、神戸
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] アディポサイトカインSecreted frizzled-related prtein5 (Sfrp5) は肝線維化進展を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、茶谷徳啓、古田訓丸、木津 崇、木曽真一、下野明彦、大内乗有、吉田雄一、三善英知、竹原徹郎
  • 学会等名: 第1回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 伊藤謝恩ホール、東京
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 血清糖鎖バイオマーカーを用いた非侵襲的Matteoni分類によるNASH診断法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] 血中フコシル化タンパクは肝臓ballooning hepatocyteのバイオマーカーである (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2014-04-25
• [学会発表] 血中Mac-2 binding protein値は新たなNASH鑑別、病期進展のマーカーである (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、藤井英樹、澤井良之、土井喜宣、水谷佳代、木下憲明、今井康陽、河田則文、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
• [学会発表] 高コレステロール血症の閉経後女性NASH進展におけるの意義について (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、吉田雄一、三善英知、竹原徹郎
  • 学会等名: 第9回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪）
• [学会発表] N-Acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) prevents mice steatohepatitis progression through modulation of lymphocytes and hepatic stellate cells function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Kanako Mori, Hitoshi Matsumoto, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Shinichiro Shinzaki, Naoki Hiramatsu, Mayuko Ishii, Kenta Moriwaki, Norifumi Kawada, Tetsuo Takehara and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 国際類洞壁細胞研究会（ISCHS 2013）
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
• [学会発表] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Hideki Fujii, Hironobu Fujii, Yoshinori Doi, Kayo Mizutani, Maaya Akita, Motoya Sato, Sachiho Kida, Noriaki Kinoshita, Nobuhiro Maruyama, Takayuki Yakushijin, Masanori Miyazaki, Hisao Ezaki, Naoki Hiramatsu, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Norifumi Kawada, Tetsuo Takehara and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] 閉経女性NASH患者治療における高コレステロール血症の意義:マウスモデル、健診データでの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島城山観光ホテル
• [学会発表] 肝臓癌におけるフコシル化ハプトグロビンのバイオマーカーとしての有用性に関する検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、浅澤 瞳、佐々木夢香、三田英治3、加藤道夫、金 鏞国、根津理一郎、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢
• [学会発表] エストロゲンのNASH病態進展への関与について (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、木曽真一、吉田雄一、三善英知、竹原徹郎
  • 学会等名: 第8回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 京都大学医学部芝蘭会館
• [図書] Glycobiology: Biology and Medicine (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi E and Kamada Y
  • 総ページ数: 1568
  • 出版者: Springer
• [図書] 肝疾患Review 2014-2015 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三善英知、鎌田佳宏
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 日本メデイカルセンター
• [図書] HEPATOLOGY PRACTICE Vol.5 肝癌の診療を極める 基本から最前線まで (2014)
  • 著者名/発表者名: 三善英知、鎌田佳宏
  • 総ページ数: 338
  • 出版者: 文光堂
• [図書] Hepatology Practiceシリーズ第2巻 NASH・アルコール性肝障害の診療を極める (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 416
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 肝炎診療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 398
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 消化器疾患治療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一、鎌田佳宏
  • 総ページ数: 466
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 消化器疾患治療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、吉田雄一
  • 総ページ数: 466
  • 出版者: 金芳堂
• [備考] 大阪大学研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=1660