ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子による肝線維化抑制機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24590975
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木曽 真一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40335352)
• 研究分担者: 吉田 雄一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30457014) ; 渡部 健二 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (50379244)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 肝線維化 / 肝再生 / HB-EGF / 肝星細胞 / ノックアウトマウス / TGF-β

研究成果の概要

肝再生因子 HB-EGFの肝線維化過程における役割、特に肝星細胞(HSC)活性化に与える影響は明らかではない。HB-EGF遺伝子欠損マウス(KO)を作製し、同マウスの胆管結紮術(BDL)による肝線維化を検討した。KOではBDLによる肝線維化領域が増加し、collagen1、TIMP-1の肝内遺伝子発現が有意に増加し、F4/80、CD68の肝内遺伝子発現もKOで増加した。培養HSCにおいて、HB-EGFの添加はcollagen1遺伝子発現を抑制し、TGFβ依存性転写活性を抑制し、TGIFの核内発現を増加させた。HB-EGFが実験的マウス肝線維化に対して保護的に作用することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 308 号: 7 ページ: 613-624
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00289.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y*, Sato M* (equally contributed), Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 号: 3 ページ: 925-35
  • DOI: 10.1111/liv.12478
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The real impact of telaprevir dosage on the antiviral and side effects of telaprevir, pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C patients with HCV genotype 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 22 号: 3 ページ: 254-262
  • DOI: 10.1111/jvh.12289
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The prospective randomized study on telaprevir at 1500 or 2250 mg with pegylated interferon plus ribavirin in Japanese patients with HCV genotype 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 号: 3 ページ: 313-322
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0965-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in hepatitis C patients with normal ALT treated with pegylated interferon and ribavirin (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Yamada R, Hikita H, Miyazaki M, Yakushijin T, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kanto A, Kasahara A, Oshita M, Mita E, Hagiwara H, Inui Y, Katayama K, Shinji Tamura, Yoshihara H, Imai Y, Inoue A, Hayashi N, Takehara T
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: ２１ 号: 5 ページ: 357-365
  • DOI: 10.1111/jvh.12151
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conditional loss of heparin-binding EGF-like growth factor results in enhanced liver fibrosis after bile duct ligation in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Kizu T, Furuta K, Ezaki H, Hamano M, Egawa M, Chatani N, Kamada Y, Imai Y, Higashiyama S, Iwamoto R, Mekada E, Takehara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 437 号: 2 ページ: 185-191
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Fujii H, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Uozumi N, Mizutani K, Akita M, Sato M, Kida S, Kinoshita N, Maruyama N, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: 8(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Fujii H,Miyoshi E,et.al.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl. 巻: 6 号: 9-10 ページ: 648-656
  • DOI: 10.1002/prca.201200137
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of Grb2-associated binder 1 results in enhanced hepatocyte necrosis and high mortality in mice with acute liver failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunimaro Furuta, Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] Grb2-associated binder 1 protects against liver fibrosis via suppression of CCL5 production from hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] 急性肝不全におけるアダプター蛋白質Gab1を介した恒常性維持と治療標的としての可能性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] 肝細胞壊死を起点とした再生／恒常性維持の“鍵分子”としてのGab１の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一, 古田訓丸, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 肝線維化に対する新規治療標的としての肝細胞Gab１‐CCL５経路の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一, 木津崇, 古田訓丸, 小倉智志, 柄川真弓, 茶谷徳啓, 江崎久男, 鎌田佳宏, 木曽真一, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] Grb2-associated binder 1 docking protein is crucial for mortality in a mouse model of acute liver failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta K, Yoshida Y, Kizu T, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Ezaki H, Kamada Y, Kiso S, Takehara T
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD2013)
  • 発表場所: Washington,DC, USA
• [学会発表] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Fujii H, Fujii H, Doi Y, Mizutani K, Akita M, Sato M, Kida S, Kinoshita N, Maruyama N, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD2013)
  • 発表場所: Washington,DC, USA
• [学会発表] Loss of Gab1 scaffolding adaptor protein in the hepatocytes exacerbates cholestasis-induced liver fibrosis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Ezaki H, Kamada Y, Kiso S, Takehara T
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD2013)
  • 発表場所: Washington,DC, USA
• [学会発表] HB-EGF (heparin-binding EGF-like growth factor) は肝線維化に対して抑制的に働く：遺伝子欠損マウスおよび培養肝星細胞を用いた検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹村貴代、吉田雄一、古田訓丸、木津崇、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Heparin-binding EGF-like growth factor（HB-EGF）による肝線維化制御：TGF-βシグナルとのクロストークについて (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹村貴代、吉田雄一、古田訓丸、木津崇、柄川真弓、茶谷徳啓、濱野美奈、江崎久男、松本仁、鎌田佳宏、木曽真一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸