脂肪性肝疾患における免疫代謝調節機構の解明と免疫栄養療法の確立

• 研究課題/領域番号: 24590996
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 池嶋 健一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20317382)
• 研究分担者: 山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30338412) ; 今 一義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
• 連携研究者: 末水 洋志 公益財団法人実験動物中央研究所, バイオメディカル研究部, 部長 (40332209)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎（NASH) / メタボリックシンドローム / 自然免疫 / NKT細胞 / 制御性T細胞 / 免疫栄養 / アミノ酸 / グリシン / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / Th2サイトカイン / 肝発癌 / Kupffer細胞

研究成果の概要

本研究ではメタボリックシンドローム（MetS）の肝病態である非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD)、特に非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の免疫病態をモデル動物を用いて解析した。MetSモデルKK-Ayマウスでは自然リンパ球である肝NKT細胞および制御性T細胞の機能が低下しており、Th2系サイトカイン発現の減弱を介して肝マクロファージのフェノタイプ変化を生じることが、肝障害の進展のみならず耐糖能異常などの代謝病態にも寄与していることが明らかになった。またアミノ酸のグリシンには肝内免疫調節作用が認められ、グリシンの経口摂取により脂肪性肝炎の進展を防止出来ることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M,
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50(4) 号: 4 ページ: 364-377
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1050-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T, Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 45 号: 4 ページ: 363-377
  • DOI: 10.1111/hepr.12511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormality of autophagic function and cathepsin expression in the liver from patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuka Fukuo, Shunhei Yamashina, Hiroshi Sonoue, Atsushi Arakawa, Eisuke Nakadera, Tomonori Aoyama, Akira Uchiyama, Kazuyoshi Kon, Kenichi Ikejima, Sumio Watanabe
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 未定 号: 9 ページ: 1026-1036
  • DOI: 10.1111/hepr.12282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集・NAFLD/NASHと肝発癌－その実態と適切な診療に迫る－［NAFLD/NASHの病態と適切な診療を知る］NAFLD/NASHの成因と病態． (2014)
  • 著者名/発表者名: 森永真紀，今一義，池嶋健一，渡辺純夫．
  • 雑誌名: 消化器の臨床 巻: 17 ページ: 19-24
• [雑誌論文] NAFLDの診療・研究の進歩． (2014)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一，渡辺純夫．
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 111 ページ: 4-13
  • NAID: 130003383342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate immune responses involving natural killer and natural killer T cells promote liver regeneration after partial hepatectomy in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosoya S.Ikejima K.Takeda K.Arai K.Ishikawa S.Yamagata H.Aoyama T.Kon K.Yamashina S.Kon K.Watanabe S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 304 号: 3 ページ: G293-G299
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00083.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集：NASH－病態と治療，8．NAFLD/NASHの治療(3) 脂質代謝改善薬による治療． (2013)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 28 ページ: 487-493
• [雑誌論文] 特集：生活習慣病とNKT細胞－病態モジュレーターの面から 非アルコール性脂肪肝炎の病態形成におけるNKT細胞の関与． (2013)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一，渡辺純夫．
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 235-240
• [雑誌論文] Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Fujita K, Yoneda M, Nozaki Y, Ogawa Y, Shinohara Y, Kato S, Mawatari H, Shibata W, Kitani H, Ikejima K, Kirikoshi H, Nakajima N, Saito S, Maeyama S, Watanabe S, Wada K, Nakajima A
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 44-54
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2012.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Supression of autophagy sensitizes Kupffer cells to endotoxin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukada H, Yamashina S, Izumi K, Komatsu M, Tanaka K, Ikejima K, Watanabe S.
  • 雑誌名: Hepatol. Res. 巻: 42 号: 11 ページ: 1112-1118
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01024.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression and function of hepatic natural killer T cells in obese and diabetic KK-A(y) mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 3 ページ: 276-88
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01062.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of autophagy promotes murine acetaminophen hepatotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Igusa Y, Yamashina S, et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 47 号: 4 ページ: 433-443
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0500-0
  • 査読あり
• [学会発表] Dietary supplementation of glycine ameliorates diabetic steatohepatitis in KK-Ay mice through immune-metabolic regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Takashima S, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-05-03
• [学会発表] メタボリックシンドロームモデルKK-Ayマウスにおけるアミノ酸による免疫調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一，高嶋志在，渡辺純夫
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] Ursolic acid ameliorates murine cholangitis induced by double-stranded RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Arai K, Uchiyama A, Kon K, Yamashina S, Watanabe S.
  • 学会等名: European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2014-04-11
• [学会発表] Ursolic acid minimizes cholestatic liver injury in common bile duct-ligated rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Amsterdam
• [学会発表] Glycine prevents maturity-onset obesity and metabolic steatohepatitis in diabetic KK-Ay mice through modulation of hepatic innate immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Takashima S, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: Digestive Diesase Week
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
• [学会発表] Long term efficacy and safety of low-dose pioglitazone treatment for nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Fukuhara K, Yaginuma R, Kon K, Yamashina S, Suzuki S, Watanabe S
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Liver Week 2013
  • 発表場所: Singapore
• [学会発表] Hepatic regulatory T Cells contribute to the development of dietary steatohepatitis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa J, Ikejima K, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Induction of apoptosis in hepatic stellate cells as a treatment strategy for hepatic fibrosis.
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Wang X, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S.
  • 学会等名: 16th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism.
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Role of NK and NKT cells in the pathogenesis and carcinogenesis in steatohepatitis.
  • 著者名/発表者名: Ikejima, K, Miyaji T, Hosoya S, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S.
  • 学会等名: 16th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Pathophysiological role of adipocytokines in the digestive system.
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S.
  • 学会等名: The 3rd Asian-Pacific Topic Conference
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of fibrogenesis in NASH
  • 著者名/発表者名: Ikejima K.
  • 学会等名: 4th Kokata Liver Meeting
  • 発表場所: Kolkata, India
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪性肝炎の共通病態基盤としての肝内自然免疫系の関与
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一，今一義，山科俊平，渡辺純夫
  • 学会等名: 第12回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2013年版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 出版者: アルコール性肝障害