膵炎発症における小胞体ストレスの関与と新規治療法の検討

• 研究課題/領域番号: 24591021
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 西尾 彰功 関西医科大学, 医学部, 准教授 (50362463)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵炎 / 小胞体ストレス / アポトーシス / セルレイン / エンドトキシン / 急性膵炎

研究成果の概要

急性膵炎発症時の小胞体(ER)ストレスの関与とその軽減による治療効果について検討した。セルレインとリポポリサッカライドを投与してマウス急性膵炎モデルを作製し、セルレイン初回投与から24時間後の血清アミラーゼと炎症性サイトカイン、膵炎組織像、膵臓のERストレス関連蛋白について検討した。対照膵炎群ではGRP78、CHOPが増加した。膵炎誘導後にeIF2α脱リン酸化阻害薬を投与した群では膵炎の軽減、リン酸化eIF2α、ATF4の増加とGRP78、CHOPの減少を認めた。蛋白合成の抑制やATF4を介したERストレス誘導蛋白の増加が膵炎を軽減したと考えられ、膵炎の有効な治療法となりうることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphorylation of Smad2/3 at Specific Linker Threonine Indicates Slow-Cycling Intestinal Stem-Like Cells Before Reentry to Cell Cycle (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Fukui T, Suzuki R, Takahashi Y, Sumimoto K, Okazaki T, Sakao M, Sakaguchi Y, Yoshida K, Uchida K, Nishio A, Matsuzaki K, Okazaki K
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 60 号: 2 ページ: 362-374
  • DOI: 10.1007/s10620-014-3348-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of neutrophil infiltration between type 1 and type 2 autoimmune pancreatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyama T, Uchida K, Sumimoto K, Fukui Y, Ikeura T, Fukui T, Nishio A, Shikata N, Uemura Y, Satoi S, Mizuno N, Notohara K, Shimosegawa T, Zamboni G, Frulloni L, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreatology. 巻: Epub ahead of print 号: 3 ページ: 271-280
  • DOI: 10.1016/j.pan.2015.03.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Role of CD19+CD24highCD38high and CD19+CD24highCD27+ Regulatory B Cells in Patients with Type 1 Autoimmune Pancreatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimi Sumimoto, Kazushige Uchida, Takeo Kusuda, Toshiyuki Mitsuyama, Yutaku Sakaguchi, Toshiro Fukui, Mitsunobu Matsushita, Makoto Takaoka, Akiyoshi Nishio, Kazuichi Okazaki
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: in press 号: 3 ページ: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.pan.2014.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Uchida K, Sakaguchi Y, Fukui T, Nishio A, Shikata N, Sakaida N, Uemura Y, Satoi S, Okazaki K
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 50 号: 4 ページ: 435-444
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0977-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of Smad2/3 at the specific linker threonine residue indicates slow-cycling esophageal stem-like cells before re-entry to the cell cycle (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Fukui T, Kishimoto M, Suzuki R, Mitsuyama T, Sumimoto K, Okazaki T, Sakao M, Sakaguchi Y, Yoshida K, Uchida K, Nishio A, Matsuzaki K, Okazaki K
  • 雑誌名: Diseases of the Esophagus 巻: - 号: 2 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1111/dote.12277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the dephosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α ameliorates murine experimental coliti (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki T, Nishio A, Takeo M, Sakaguchi Y, Fukui T, Uchida K, Okazaki K
  • 雑誌名: Digestion 巻: 90 号: 3 ページ: 167-178
  • DOI: 10.1159/000366414
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunoregulatory function of PIR-A/B+ DCs in the inflammatory responses of dextran sodium sulfate-induced colitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurishima A, Inaba M, Sakaguchi Y, Fukui T, Uchida K, Nishio A, Nomura S, Okazaki K
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 49 号: 10 ページ: 1367-1377
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0879-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A proposal of a diagnostic algorithm with validation of International Consensus Diagnostic Criteria for autoimmune pancreatitis in a Japanese cohort. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sumimoto K, Uchida K, Mitsuyama T, Fukui Y, Kusuda T, Miyoshi H, Tomiyama T, Fukata N, Koyabu M, Sakaguchi Y, Ikeura T, Shimatani M, Fukui T, Matsushita M, Takaoka M, Nishio A, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreatology. 巻: 13(3) 号: 3 ページ: 230-7
  • DOI: 10.1016/j.pan.2013.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Involvement of Foxp3(+) Regulatory T Cells in the Development of Immune-Mediated Pancreatitis in MRL/Mp Mice Treated with Polyinosinic:Polycytidylic Acid. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koyabu M, Uchida K, Sakaguchi Y, Fukata N, Kusuda T, Miyoshi H, Yoshida K, Sumimoto K, Mitsuyama T, Fukui T, Nishio A, Okazaki K.
  • 雑誌名: Int J Rheumatol. 巻: 2013 ページ: 367325-30
  • DOI: 10.1155/2013/367325
  • 査読あり
• [雑誌論文] The similarity of Type 1 autoimmune pancreatitis to pancreatic ductal adenocarcinoma with significant IgG4-positive plasma cell infiltration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Uchida K, Sumimoto K, Kusuda T, Miyoshi H, Koyabu M, Ikeura T, Sakaguchi Y, Shimatani M, Fukui T, Matsushita M, Takaoka M, Nishio A, Shikata N, Sakaida N, Uemura Y, Satoi S, Kwon AH, Okazaki K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 48(6) 号: 6 ページ: 751-61
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0677-x
  • NAID: 10031184065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of indomethacin-induced gastric mucosal injury by prophylactic administration of sake yeast-derived thioredoxin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 47 号: 9 ページ: 978-987
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0564-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Study on Experimental Autoimmune Pancreatitis and Its Extrapancreatic Involvement in Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashina M, Nishio A, Nakayama S, Okazaki T, Uchida K, Fukui T, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: 41 号: 8 ページ: 1255-62
  • DOI: 10.1097/mpa.0b013e31824a0e58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilatation of the bile and pancreatic ducts due to compression by an unruptured abdominal aortic aneurysm (AAA): a case ameliorated by an endovascular stent grafting (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Fukui
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 ページ: 2749-2752
  • 査読あり
• [学会発表] PERKシグナル増強を介したERストレス軽減による実験的大腸炎の改善効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡崎敬、西尾彰功、福井寿朗、内田一茂、岡崎和一
  • 学会等名: 第6回日本炎症性腸疾患研究会学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ品川 （東京都港区）
  • 年月日: 2014-12-14
• [学会発表] Improvement of endoplasmic reticulum stress by enhanced PERK signaling pathway reduces severe acute pancreatitis in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Okazaki, Akiyoshi Nishio, Toshiro Fukui, Kazushige Uchida, Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week (APDW) 2014
  • 発表場所: Bali Nusa Dua Convention Centre (バリ、インドネシア）
  • 年月日: 2014-11-24
• [学会発表] Regulatory B Cells in Type 1 Autoimmune Pancreatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimi Sumimoto, Kazushige Uchida, Toshiyuki Mitsuyama, Yuri Fukui, Takeo Kusuda, Hideaki Miyoshi, Norimasa Fukata, Masanori Koyabu, Yutaku Sakaguchi, Tsukasa Ikeura, Masaaki Shimatani, Toshiro Fukui, Mitsunobu Matsushita, Makoto Takaoka, AkiyoshiNishio, Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: 115th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association (DDW2014)
  • 発表場所: McCormick Place Chicago Convention Center （米国、シカゴ）
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] Endoplasmic Reticulum Stress Inhibitor Salubrinal protects against Murine Experimental Colitis via the PERK-eIF2α signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Okazaki
  • 学会等名: 114th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association (DDW2013)
  • 発表場所: Orland County Convention Center（米国、オーランド）
• [学会発表] Improvement of endoplasmic reticulum stress by enhanced PERK signaling pathway reduces severe acute pancreatitis in mice
  • 著者名/発表者名: Takashi Okazaki
  • 学会等名: 22th United European Gastroenterolgy Week (UEGW2013)
  • 発表場所: Internationales Congress Centrum Berlin（ドイツ、ベルリン）
• [学会発表] Endoplasmic Reticulum Stress Inhibitor Salubrinal protects against Murine Experimental Colitis via the PERK-eIF2α signaling pathway
  • 著者名/発表者名: Takashi Okazaki
  • 学会等名: The 1st Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis (AOCC)
  • 発表場所: ホテルラフォーレ東京（品川）
• [学会発表] Increased peripheral CD19+CD24hiCD38hi regulatory B cells may be involved in the pathology of type 1 autoimmune pancreatitis
  • 著者名/発表者名: Kimi Sumimoto
  • 学会等名: 114th Annual Meeting of the American GAstroenterological Association (DDW2013)
  • 発表場所: Orland County Convention Center（米国、オーランド）
• [学会発表] Amelioration of endoplasmic reticulum stress through enhanced PERK signaling attenuates murine experimental colitis
  • 著者名/発表者名: Takashi Okazaki
  • 学会等名: 20th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Amsterdam RAI Exhibition & Convention Centre （オランダ、アムステルダム）
• [学会発表] The specific linker phosphorylation of Smad2/3 indicates epithelial stem cells in esophagus
  • 著者名/発表者名: Yu Takahashi
  • 学会等名: 112th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: San Diego Convention Center （米国、サンディエゴ）
• [学会発表] Attenuation of indomethacin-induced gastric mucosal injury with prophylactic administration of sake yeast-derived thioredoxin
  • 著者名/発表者名: Toshiro Fukui
  • 学会等名: 112th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: San Diego Convention Center （米国、サンディエゴ）
• [学会発表] Comparison of International Consensus Diagnostic Criteria and Major Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis
  • 著者名/発表者名: Kimi Sumimoto
  • 学会等名: 112th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: San Diego Convention Center （米国、サンディエゴ）
• [学会発表] 自己免疫性膵炎マウスにおける膵外病変の比較検討
  • 著者名/発表者名: 山科 雅央
  • 学会等名: 第43回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン山形（山形県）
• [学会発表] アルコール性慢性膵炎の発症における自然免疫/獲得免疫の関与の検討
  • 著者名/発表者名: 中山 新士
  • 学会等名: 第43回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン山形（山形県）
• [学会発表] IgG4関連肝胆膵疾患における制御性T細胞に関する検討
  • 著者名/発表者名: 内田 一茂
  • 学会等名: 第49回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県）