難治性不整脈症候群の不整脈基盤に関与する新たな遺伝的背景の解明と個別化治療の確立

• 研究課題/領域番号: 24591038
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 渡部 裕 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10547558)
• 研究分担者: 佐藤 光希 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (40600044)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 不整脈 / 突然死 / 遺伝子 / 心電図 / 心室細動 / 個別化医療 / 循環器病 / 遺伝性疾患 / 薬物療法 / 遺伝学 / 遺伝子変異 / 原因遺伝子 / 次世代シークエンス法 / イオンチャネル / 変異

研究成果の概要

本研究の目的は特発性不整脈症候群症例を集積して遺伝的背景とこれに関連した臨床像を明らかにし、遺伝子型と臨床的特徴に応じた個別化治療を確立することである。SCN5Aプロモーターの変異がBrugada症候群、早期再分極症候群、特発性心室細動、洞不全症候群、房室ブロックまたは心房細動の原因であることを解明した。次世代シークエンス法を用いて新たな不整脈の原因遺伝子候補を多数同定するとともに、国際的なゲノム関連研究の共同研究を行った（Nat Gene 2013）。
本研究で行われた遺伝子解析の結果は既に個々の症例に還元されて、原因遺伝子を考慮した薬物療法や生活指導といった不整脈発作予防が行われている。

研究成果

• [雑誌論文] Electrocardiographic abnormalities and risk of developing cardiac events in extracardiac sarcoidosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Watanabe H, Sobue Y, Kodama M, Tanaka J, Tanabe N, Suzuki E, Narita I, Watanabe E, Aizawa Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 189 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.03.175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Tsuji Y（39人中21番目）et al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 7 号: 4 ページ: 466-474
  • DOI: 10.1161/circgenetics.113.000459
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 【遺伝性不整脈の診断とマネージメント-三大陸不整脈学会Expert Consensus Statementを踏まえて-】 Expert Consensus Statementを踏まえた遺伝性不整脈の診断とマネージメント 早期再分極症候群、特発性心室細動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部 裕, 南野 徹
  • 雑誌名: Cardiac Practice 巻: 25 ページ: 119-123
• [雑誌論文] ゲノム科学からゲノム医療へ 不整脈のゲノム解析と臨床応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部 裕, 南野 徹
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 15 ページ: 185-191
• [雑誌論文] 【遺伝性不整脈】 遺伝性不整脈診断の新たな展開と可能性 網羅的ゲノム解析,全エクソン解析,ゲノムワイド関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部 裕, 南野 徹
  • 雑誌名: 呼吸と循環 巻: 62 ページ: 856-862
• [雑誌論文] 早期再分極、早期後脱分極、遅延後脱分極の相違点 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部 裕
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: N/A ページ: 856-862
• [雑誌論文] 不整脈症候群と突然死の新たな機序の同定と個別化治療の確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部 裕
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 69 ページ: 1065-1074
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 号: 2 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 172 号: 1 ページ: e111-e113
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, van der Werf C, Horie M. et al.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 10 号: 4 ページ: 542-547
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.12.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCN5A mutation associated with ventricular fibrillation, early repolarization, and concealed myocardial abnormalities (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohkubo K, Watanabe I, Matsuyama TA, Ishibashi-Ueda H, Yagihara N, Shimizu W, Horie M, Minamino T, Makita N
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 165 号: 2 ページ: e21-e23
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mutations in L-type calcium channel genes in brugada syndrome, early repolarization syndrome, and idiopathic ventricular fibrillation associated with right bundle branch block (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1689-1690
  • NAID: 10031173746
• [雑誌論文] Similarities and differences of clinical characteristics between Brugda syndrome and early repolarization syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 29 ページ: 134-137
• [雑誌論文] Long Term Follow-up of a Pediatric Cohort with Short QT Syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Villafane J, Atallah J,Horie M, et al.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 61(11) 号: 11 ページ: 1183-91
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2012.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Chayama K, Watanabe H, et.al
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 9 号: 3 ページ: e1003366-e1003366
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003366
  • NAID: 120006985866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bezzina CR, Makita N(63人中31番目)et al
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 45 号: 9 ページ: 1044-1049
  • DOI: 10.1038/ng.2712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics and risk of arrhythmia recurrences in patients with idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 159 号: 3 ページ: 238-40
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.05.091
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cholesterol paradox in atrial fibrillation (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Yagihara N, Aizawa Y, Kodama M, Tanabe N, Watanabe T
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 ページ: 1538-1538
• [雑誌論文] Electrocardiographic abnormalities and risk of complete atrioventricular block (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Makita N, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 155 号: 3 ページ: 462-464
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.12.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac connexins, mutations and arrhythmias (2012)
  • 著者名/発表者名: Delmar M, Makita N
  • 雑誌名: Curr Opin Cardiol 巻: (in press) 号: 1 ページ: 163-172
  • DOI: 10.1161/circep.111.967604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early Repolarization and Its Modification by Preexcitation in Two Patients with Intermittent Wolff-Parkinson-White Syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Kanae, Sato Akinori, Chinushi Masaomi, Aizawa Yoshifusa
  • 雑誌名: Pacing Clinical Electrophysiology 巻: - 号: 8
  • DOI: 10.1111/j.1540-8159.2012.03360.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long QT Syndrome with Nocturnal Cardiac Events Caused by a KCNH2 Missense Mutation (G604S) (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Chinushi M, Suzuki H, Numano F, Hanyu T, Iijima K, Watanabe H, Furushima H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 ページ: 1857-1860
  • NAID: 130002062243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is the coexistence of sustained ST-segment elevation and abnormal Q waves a risk factor for electrical storm in implanted cardioverter defibrillator patients with structural heart diseases? (2012)
  • 著者名/発表者名: Furushima H, Chinushi M, Iijima K, Hasegawa K, Sato A, Izumi D, Watanabe H, Aizawa Y
  • 雑誌名: Europace 巻: 14 号: 5 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1093/europace/eur386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise-Related QT Interval Shortening with a Peaked T Wave in a Healthy Boy with a Family History of Sudden Cardiac Death (2012)
  • 著者名/発表者名: Chinushi M, Sato A, Iijima K, Suzuki K, Hiroshi F, Izumi D, Watanabe H, Kanae H, Aizawa Y
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 35 号: 8
  • DOI: 10.1111/j.1540-8159.2012.03363.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamicity of the J wave in idiopathic ventricular fibrillation with a special reference to pause-dependent augmentation of the J wave. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology 巻: 59 号: 22 ページ: 1948-53
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2012.02.028
  • 査読あり
• [学会発表] Latest advances in CPVT diagnosis and management. Prevention of SCD in CPVT (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 7th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: インド ニューデリー
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Idiopathic VF (IVF), Early repolarization syndrome (ERS). Relation to Brugada sydndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 7th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: インド ニューデリー
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] 「遺伝性不整脈 最新の話題」 CPVTの話題 (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 日本不整脈学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] 学術諮問委員会提言シンポジウム CPVTの薬物療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕
  • 学会等名: 日本心電学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] Inherited Arrhythmic Syndromes: Diagnostic and Prognostic Lessons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: Heart Rhythm 2014, the Heart Rhythm Society's 35th Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: アメリカ サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-05-09
  • 招待講演
• [学会発表] Ion Channel Mutations Associated with ERS and Other J Wave Syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: Heart Rhythm 2014, the Heart Rhythm Society's 35th Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: アメリカ サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-05-07
  • 招待講演
• [学会発表] 早期再分極症候群の遺伝的背景と臨床像 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕
  • 学会等名: 第29回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 招待講演
• [学会発表] Na+チャネル遺伝子異常と不整脈 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕
  • 学会等名: 第29回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 招待講演
• [学会発表] J波症候群の原因遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕
  • 学会等名: 第29回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 招待講演
• [学会発表] カテコラミン感受性心室頻拍(CPVT)の基礎と臨床 CPVTの基礎 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕
  • 学会等名: 第27回日本不整脈学会学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエンサーの不整脈分野への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕
  • 学会等名: 第27回日本不整脈学会学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical Manifestations of J-wave Syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: Heart Rhythm 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical and Genetic Characteristics in Idiopathic Ventricular Fibrillation Associated with Early Repolarization (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 発表場所: Taipei
  • 招待講演
• [学会発表] Could New Pharmacological Treatment Replace ICD in CPVT? (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 発表場所: Taipei
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of Flecainide on Exercise-Induced Arrhythmias and Recurrences in Genotype-Negative Patients with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, Adler A, Sumitomo N, Veltmann C, Rosso R, Bhuiyan ZA, Bikker H, Kannankeril PJ, Horie M, Minamino T, Viskin S, Knollmann BC, Till J, Wilde AA
  • 学会等名: Annual Meeting of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angels, USA
• [学会発表] Genetic Background, Clinical Characteristics, and Treatment of Early Repolarization Syndrome
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 18th World Congress on Heart Disease
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 招待講演
• [学会発表] Gender differences in Risk Factors of Atrial Fibrillation
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: HongKong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics, underlying Mechanisms, and Clinical Characteristics in Early Repolarization Syndrome
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: HongKong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Arrhythmia Mechanisms and Treatments of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: HongKong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Mutations in the SCN5A Promoter associated with Brugada syndrome
  • 著者名/発表者名: Nobue Yagihara, Hiroshi Watanabe, Stephanie Chatel, Phil Barnet, Wataru Shimizu,Minoru Horie, Jean-Jacques Schott, Connie R. Bezzina, Tohru Minamino, Naomasa Makita
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands