次世代エピゲノム解析および超微細構造解析を応用した難治性心不全発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24591097
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 朝野 仁裕 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60527670)
• 研究分担者: 肥後 修一朗 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00604034) ; 塚本 蔵 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80589151) ; 南野 哲男 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30379234) ; 加藤 久和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (30589312) ; 扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236) ; 真田 昌爾 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70593797)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エピゲノム / 細胞核クロマチン / 難治性心不全 / 分子循環器病学 / 臨床循環器

研究成果の概要

臨床検体保存システムから得たヒト重症不全心筋細胞の細胞核ヘテロクロマチンの超微細構造解析を行った。画像解析と心不全可逆性マーカーの病理指標開発のため、クロマチン超微細構造の画像解析法を確立した。電子顕微鏡によりクロマチン構造を計測する本方法は、極めて高い感度特異度を示すこと、心エコー計測値、心臓線維化等の従来指標とは相関を示さない新しい計測値であることがわかった。
また、心不全病態遺伝子発現解析のみならず、蛋白分離精製技術を用い生化学的機序の解明と心臓生体試料のクロマチン免疫沈降法を開発し、心不全特異的エンハンサー領域を新規同定するとともに生体イメージング可能な心不全モデルマウスを作成した。

研究成果

• [雑誌論文] Higdla is a oositive regulaator of cytochrome c oxidase (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Hayashi, Y. Asano, Y. Shintani, H. Aoyama, H. Kioka, O. Tsukamoto, M. Hikita, K. Shinzawa-Itoh, K. Takajuji, S. Higo, H. Kato, S. Yamazaki, K. Matsuoka, A. Nakano, H. Asanuma, M. Asakura, T. Minamino, Y. Goto, T. Ogura, M. Kitakaze, I. Komuro, Y. Sakata, T. Tsukihara, S. Yoshikawa, S. Takashima
  • 雑誌名: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 112 号: 5 ページ: 1553-1558
  • DOI: 10.1073/pnas.1419767112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmented AMPK activity inhibits cell migration by phosphorylating the novel substrate Pdlim5. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan Y, Tsukamoto O, Nakano A, Kato H, Kioka H, Ito N, Higo S, Yamazaki S, Shintani Y, Matsuoka K, Liao Y, Asanuma H, Asakura M, Takafuji K, Minamino T, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6137-6137
  • DOI: 10.1038/ncomms7137
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noninvasive and quantitative live imaging reveals a potential stress-responsive enhancer in the failing heart. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Asano Y, Higo S, Tsukamoto O, Yan Y, Yamazaki S, Matsuzaki T, Kioka H, Kato H, Uno Y, Asakura M, Asanuma H, Minamino T, Aburatani H, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28(4) 号: 4 ページ: 1870-9
  • DOI: 10.1096/fj.13-245522
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carperitide induces coronary vasodilation and limits infarct size in canine ischemic hearts: Role of NO. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Sanada S, Asakura M, Asano Y, Kim J, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Takashima S,Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37(8) 号: 8 ページ: 716-23
  • DOI: 10.1038/hr.2014.70
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive metagenomic approach for detecting causative microorganisms in culture-negative infective endocarditis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Gotoh K, Asano Y* (corresponding author), Yamada N, Motooka D, Fukushima M, Kanzaki M, Ohtani T, Sakata Y, Nishi H, Toda K, Sawa Y, Komuro I, Horii T, Iida T, Nakamura S, Takashima S.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 172 号: 2 ページ: 288-9
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of transient elastography for noninvasive and reliable estimation of right-sided filling pressure in heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Sakata Y, Ohtani T, Mizote I, Takeda Y, Asano Y, Masuda M, Minamiguchi H, Kanzaki M, Ichibori Y, Nishi H, Toda K, Sawa Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 113 号: 3 ページ: 552-8
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low admission heart rate is a marker rather than a mediator of increased in-hospital mortality for patients with acute heart failure syndromes in sinus rhythm. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto K, Sato N, et al.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 171 号: 1 ページ: 98-100
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.11.087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of intra-mitochondrial ATP levels identifies G0/G1 switch gene 2 as a positive regulator of oxidative phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kioka H, Kato H, Fujikawa M, Tsukamoto O, Suzuki T, Imamura H, Nakano A, Higo S, Yamazaki S, Matsuzaki T, Tkafuji K, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Shintani Y, Yoshida M, Noji H, Kitakaze M, Komuro I, Asano Y and Takashima S
  • 雑誌名: PNAS 巻: 111 号: 1 ページ: 273-278
  • DOI: 10.1073/pnas.1318547111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl-peptidase IV inhibition improves pathophysiology of heart failure and increases survival rate in pressure-overloaded mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Asakura M, Ito S, Min KD, Shindo K, Yan Y, Liao Y, Yamazaki S, Sanada S, Asano Y, Ishibashi-Ueda H, Takashima S, Minamino T, Asanuma H, Mochizuki N, Kitakaze M
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 304(10) 号: 10 ページ: H1361-H1369
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00454.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liposomal amiodarone augments anti-arrhythmic effects and reduces hemodynamic adverse effects in an ischemia/reperfusion rat model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Shigematsu H, Asai T, Matsuzaki T, Sanada S, Fu HY, Okuda K, Yamato M, Asanuma H, Asano Y, Asakura M, Oku N, Komuro I, Kitakaze M, Minamino T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther. 巻: 27 号: 2 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1007/s10557-012-6437-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Switching from carvedilol to bisoprolol ameliorates adverse effects in heart failure patients with dizziness or hypotension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Ohtani T, Mizote I, Kanzaki M, Ichibori Y, Minamiguchi H, Asano Y, Sakata Y, Komuro I.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 61 号: 6 ページ: 417-22
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2013.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyponatremia and in-hospital mortality in patients admitted for heart failure (from the ATTEND registry). (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Gheorghiade M, Kajimoto K, Munakata R, Minami Y, Mizuno M, Aokage T, Asai K, Sakata Y, Yumino D, Mizuno K, Takano T; ATTEND Investigators.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 111 号: 7 ページ: 1019-25
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2012.12.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between systolic blood pressure and preserved or reduced ejection fraction at admission in patients hospitalized for acute heart failure syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto K, Sato N, Sakata Y, Takano T; Acute Decompensated Heart Failure Syndromes (ATTEND) investigators.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 168 号: 5 ページ: 4790-5
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.07.226
  • 査読あり
• [雑誌論文] H(2) mediates cardioprotection via involvements of K(ATP) channels and permeability transition pores of mitochondria in dogs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Asanuma H, Sasaki H, Sanada S, Yamazaki S, Asano Y, Shinozaki Y, Mori H, Shimouchi A, Sano M, Asakura M, Minamino T, Takashima S, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther. 巻: 26 ページ: 217-26
  • 査読あり
• [学会発表] 拡張型心筋症の病態不可逆性を予測する新規心臓エピゲノム診断指標の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第44回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] A New Diagnostics Method for Refractory Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第31回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
  • 招待講演
• [学会発表] 重症慢性心不全の病態可塑性判断を可能にする心臓病理エピゲノム診断指標の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第62回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] G0/G1 Switch Gene 2 Promotes Mitochondrial ATP Production and Protects Cardiomyocytes from the Energy Crisis under Hypoxia (2013)
  • 著者名/発表者名: Hidetaka Kioka, Yoshihiro Asano, Seiji Takashima, Masafumi Kitakaze, Issei Komuro
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Quantitative ChIP-Sequence Analysis Reveals the Differentially Altered Active Epigenomic States in Murine Pressure-Overloaded Failing Hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Higo Shuichiro, Asano Yoshihiro, Takashima Seiji, Kitakaze Masafumi, Komuro Issei
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] 「パネルディスカッション 再生医療に貢献する技術」 心筋細胞の可塑性を判断する病理学的臨床指標の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 朝野 仁裕
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋細胞核クロマチン形態は拡張型心筋症患者の予後不良予測因子となりうる
  • 著者名/発表者名: 神崎万智子、朝野仁裕
  • 学会等名: 第35 回心筋生検研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Heart Failure Specific Enhancer Regulates the Expression of Natriuretic Peptides
  • 著者名/発表者名: Ken Matsuoka, Yoshihiro Asano
  • 学会等名: 第17 回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 埼玉大宮
• [学会発表] Morphometric and Quantitative Analysis in Cardiomyocyte’s Nucleus were Associated with Poor Outcome in Patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy
  • 著者名/発表者名: Machiko Kanzaki, Yoshihiro Asano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Research Strategies of Whole Exome Sequencing ~ Practical Approaches for 110 Patients (32 families) with Hereditary Cardiomyopathy and Arrhythmia ~
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Asano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Comprehensive quantitative epigenome mapping reveals the differential induction of histone H3 lysine 4 trimethylation marks in pressure-overloaded murine hearts
  • 著者名/発表者名: Shuichiro Higo,Yoshihiro Asano, Seiji Takashima, Masafumi Kitakaze, Issei Komuro
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: Los Angeles、USA
• [図書] 循環器専門医 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 出版者: 南光堂
• [図書] 循環器内科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 医学のあゆみ (2013)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕、小室一成.
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 週刊『医学のあゆみ』第一土曜日特集 特集「エクソーム解析―成果と将来」 「全エクソーム解析による難治性循環器疾患の原因遺伝子の同定」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕、小室一成
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] メディカルサイエンス病態生化学／臨床化学検査学II 病態の生化学－人体の正常と異常 II-2 臓器機能の生化学 II-2-3 心・循環器機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕、小室一成
  • 出版者: 近代出版
• [図書] 診断と治療 特集 心不全 最近の話題 心不全の原因診断の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕、小室一成
  • 出版者: 診断と治療社
• [産業財産権] 心不全の重症度を無侵襲で経時的に正確に定量評価可能なマウス (2013)
  • 発明者名: 高島成二, 朝野仁裕, 松岡研, 塚本蔵, 北風政史
  • 権利者名: 高島成二, 朝野仁裕, 松岡研, 塚本蔵, 北風政史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-228824
  • 出願年月日: 2013-09-02