慢性閉塞性肺疾患の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24591140
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 青柴 和徹 東京医科大学, 医学部, 教授 (60231776)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: COPD / DNA障害 / 細胞老化 / 肺気腫 / 慢性炎症 / 肺癌 / 進化医学 / 慢性閉塞性肺疾患 / ナフタレン / 喫煙 / 酸化ストレス / アポトーシス

研究成果の概要

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の発症機序についての研究を行い、以下の成果を得た。第1に、COPDでは肺のDNA障害のために細胞老化、アポトーシス、慢性炎症、そして発癌が生じていること；第2に、喫煙マウスでは心臓や脂肪組織にも酸化的障害が生じていること；第3に、ブロモデオキシウリジン長期曝露により肺のDNA障害を誘導したマウスでは慢性炎症が生じていること；第4に、ナフタレン長期曝露により気道上皮を障害したマウスでは気道の線維化が生じること；第5に、ブレオマイシ肺線維症マウスでは、肺のDNA障害のために慢性炎症が誘導されてるいること；第6に、COPDが発症する進化的理由を考察にした。

研究成果

• [雑誌論文] Nicotine enhances hepatocyte growth factor-mediated lung cancer cell migration by activating the alpha7 nicotine acetylcholine receptor and phosphoinositide kinase-3-dependent pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama R, Aoshiba K, Furukawa K, Saito M, Kataba H, Nakamura H, Ikeda N
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeated exposure to 5-bromo-2’-deoxyuridine causes decreased proliferation and low-grade inflammation in the lungs of mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Itoh M, Kikuchi R, Uruma T, Watanabe H, Yamaguchi K, Nakamura H, Aoshiba K.
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An evolutionary medicine approach to understanding factors that contribute chronic obstructive pulmonary disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Tsuji T, Itoh M, Yamaguchi K, Nakamura H.
  • 雑誌名: Respiration 巻: 89 号: 3 ページ: 243-52
  • DOI: 10.1159/000369861
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] COPDの病因、病態の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 103 ページ: 443-446
• [雑誌論文] Systemic effects of acute cigarette smoke exposure in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Tsuji T, Nakamura H, Yamaguchi K, Fuchikami J, Takahashi M, Morozumi Y, Aoshiba K.
  • 雑誌名: Inhal Toxicol 巻: 26 号: 8 ページ: 464-473
  • DOI: 10.3109/08958378.2014.917346
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Promotion of adipogenesis by a systemically administered EP2 receptor agonist via stimulation of angiogenesis in a murine model of pulmonary emphysema. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Yamaguchi K, Kikuchi R, Itoh M, Nakamura H, Nagai A, Aoshiba K.
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipd Mediat 巻: 112C ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2014.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] COPDと喘息のオーバーラップ症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 雑誌名: 東医大誌 巻: 72 ページ: 208-212
  • NAID: 120006578872
• [雑誌論文] COPDを改めて問う 疾患形成における肺の成長と老化の関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹、辻隆夫
  • 雑誌名: The Lung perspectives 巻: 22 ページ: 24-27
• [雑誌論文] COPDの過去、現在、未来 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 雑誌名: 日本呼吸器学会誌 巻: 3 ページ: 312-315
• [雑誌論文] 慢性炎症における細胞老化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻隆夫、青柴和徹
  • 雑誌名: 呼吸と循環 巻: 62 ページ: 135-140
• [雑誌論文] 肺の老化と慢性閉塞性肺疾患の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 雑誌名: Credentials 巻: 57 ページ: 9-11
• [雑誌論文] A murine model of airway fibrosis induced by repeated naphthalene exposure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Tsuji T, Itoh M, Semba S, Yamaguchi K, Nakamura H, Watanabe H
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 66 号: 4 ページ: 166-177
  • DOI: 10.1016/j.etp.2014.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Senescence-associated secretory phenotype in a mouse model of bleomycin-induced lung injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Tsuji T, Kameyama S, Itoh M, Yamaguchi K, Nakamura H
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 65 号: 7-8 ページ: 1053-1062
  • DOI: 10.1016/j.etp.2013.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] The danger signal plus DNA damage 2-hit hypothesis for chronic inflammation in COPD (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Tsuji T, Yamaguchi K, Itoh M, Nakamura H.
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 42 号: 6 ページ: 1689-1695
  • DOI: 10.1183/09031936.00102912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Undernutrition in patients with COPD and its treatment (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Tsuji T, Nemoto K, Nakamura H, Aoshiba K
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 5 号: 4 ページ: 1316-1335
  • DOI: 10.3390/nu5041316
  • 査読あり
• [雑誌論文] The danger signal plus DNA damage 2-hit hypothesis for chronic inflammation in COPD (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Tsuji T, Yamaguchi K, Itoh M, Nakamura H
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypercapnia accelerates wound healing in endothelial cell monolayers exposed to hypoxia (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Aoshiba K, Itoh M, Nakamura H, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Open Respir Med J 巻: 7 号: 1 ページ: 6-12
  • DOI: 10.2174/1874306401307010006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞老化と呼吸器疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 雑誌名: 別冊医学のあゆみ 呼吸器疾患 State of art ver 6 巻: ver 6 ページ: 52-53
• [雑誌論文] DNA damage as a molecular link in the pathogenesis of COPD in smokers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Zhou F, Tsuji T, Nagai A
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 39 号: 6 ページ: 1368-1376
  • DOI: 10.1183/09031936.00050211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic low-grade systemic inflammation causes DNA damage in the lungs of mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Arimura K, Aoshiba K, Tsuji T, Tamaoki J
  • 雑誌名: Lung 巻: 190 号: 6 ページ: 613-620
  • DOI: 10.1007/s00408-012-9414-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺気腫、肺線維化の分子メカニズムとCPFEの病因 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 241 ページ: 887-890
• [学会発表] 慢性気管支炎の臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] ブロモデオキシウリジンの慢性的DNA障害による気道おとび肺の炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昌之、辻隆夫、菊池亮太、宇留間友宣、渡邉秀裕、中村博幸
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [学会発表] A Murine Model Of Airway Remodeling Induced By Repeated Naphthalene Exposure (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Itoh M, Senba S, Adachi H, Nakamura H, Aoshiba K
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2014
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] マウスの喫煙曝露による全身性影響についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昌之、辻隆夫、足立秀喜、仙波征太郎、高橋真樹、渕上淳一、中村博幸、青柴和徹
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ナフタレンの反復腹腔内投与による気道線維化マウスモデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻隆夫、伊藤昌之、仙波征太郎、足立秀喜、岸厚次、中村博幸、青柴和徹
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ブレオマイシン肺線維症における細胞老化とsenescence-associated secretory phenotype (2013)
  • 著者名/発表者名: 辻隆夫、伊藤昌之、仙波征太郎、足立秀喜、根本健司、中村博幸、青柴和徹
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] COPDと喘息における気道炎症慢性化の分子メカニズム：慢性化における細胞老化の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 辻隆夫
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Senescence-associated secretory phenotype in a mouse model of bleomycin-induced lung injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Aoshiba K, Kameyama S, Yamaguchi K, Ito M, Nemoto K, Semba S, Adachi H, Nakamura H
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] 生物学的に加齢を考えると：ヒトの加齢と肺の加齢
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] タバコ煙による線維化と気腫化の分子生物学的経路
  • 著者名/発表者名: 青柴和徹
  • 学会等名: 第86回間質性肺疾患研究会教育講演
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] COPDと喘息における気道炎症慢性化の分子メカニズム：慢性化における細胞老化の役割
  • 著者名/発表者名: 辻隆夫
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] Inflammation, Advancing, Age and Nutrition (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoshiba K, Tsuji T, Yamaguchi K, Itoh M, Nakamura H
  • 出版者: Elsevier