骨髄間葉系幹細胞由来液性因子の代謝変容作用を用いた呼吸器難治病態の制御

• 研究課題/領域番号: 24591149
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大河内 眞也 東北大学, 環境・安全推進センター, 講師 (40375035)
• 研究分担者: 海老名 雅仁 東北薬科大学, 病院, 教授 (10280885) ; 兼平 雅彦 東北大学, 大学病院, 助教 (90374941)
• 連携研究者: 兼平 雅彦 東北大学, 大学院医学研究科, 助教 (90374941)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞 / 特発性肺線維症 / 間質性肺炎 / 小胞体ストレス / 過酸化ストレス / 骨髄間葉系幹細胞 / 液性因子 / 治療 / 成長因子 / TGF-BETA / STC1 / 国際情報交換 / ワルブルグ効果 / アメリカ合衆国

研究成果の概要

TGF-β1や過酸化物質などの炎症惹起物質が、骨髄間葉系幹細胞からの大量のStanniocalcin-1分泌を誘導することを発見した。以上より間葉系幹細胞の特発性肺線維症に対する線維化抑制作用にはSTC1が重要と仮説を立て検証を行った。薬剤(ブレオマイシン)によりマウスに誘導した肺線維症において、STC1は肺胞上皮細胞の小胞体ストレスを軽減することにより、肺胞上皮細胞のTGF-β1産生・分泌を抑制し、その結果、肺の線維化を抑えることを明らかにした。本研究成果を米国遺伝子治療学会の機関誌Molecular therapyに掲載した（Molecular Therapy 2015,23,549）。

研究成果

• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells Correct Inappropriate Epithelial-mesenchyme Relation in Pulmonary Fibrosis Using Stanniocalcin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Ohkouchi S, Kanehira M, Tode N, Kobayashi M, Ebina M, Nukiwa T, Irokawa T, Ogawa H, Akaike T, Okada Y, Kurosawa H, Kikuchi T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 23 号: 3 ページ: 549-560
  • DOI: 10.1038/mt.2014.217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human marrow stromal cells downsize the stem cell fraction of lung cancers by fibroblast growth factor 10. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanehira M, Kikuchi T, Santoso A, Tode N, Hirano T, Ohkouchi S, Tamada T, Sugiura H, Harigae H, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 号: 15 ページ: 2848-56
  • DOI: 10.1128/mcb.00871-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, Girard M, Stowasser S, Schlenker-Herceg R, Disse B, Collard HR
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 29 号: 22 ページ: 2071-82
  • DOI: 10.1056/nejmoa1402584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Duration of benefit in patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis after inhaled granulocyte-macrophage colony-stimulating factor therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, Inoue Y, Arai T, Takada T, Kasahara Y, Hojo M, Ohkouchi S, Tsuchihashi Y, Yokoba M, Eda R, Nakayama H, Ishii H, Nei T, Morimoto K, Nasuhara Y, Ebina M, Akira M, Ichiwata T, Tatsumi K, Yamaguchi E, Nakata K.
  • 雑誌名: Chest 巻: 145 号: 4 ページ: 729-737
  • DOI: 10.1378/chest.13-0603
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of pulmonary alveolar proteinosis following exposure to dust after the Great East Japan Earthquake. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisata S, Moriyama H, Tazawa R, Ohkouchi S, Ichinose M, Ebina M.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 51 号: 4 ページ: 212-216
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2013.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deterioration in regional health status after the acute phase of a great disaster: respiratory physicians' experiences of the Great East Japan Earthquake. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Shibuya R, Yanai M, Kikuchi Y, Ichinose M, Nukiwa T.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 51 号: 2 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2012.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal acute interstitial pneumonia in a worker making chips from wooden debris generated by the Great East Japan earthquake and tsunami. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Ebina M, Kamei K, Moriyama H, Tamai T, Shibuya R, Ichinose M, Nukiwa T.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 4 号: 4 ページ: 129-134
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2012.09.001
  • 査読あり
• [学会発表] The enhancement of Stanniocalcin-1 (STC1) secretion increases the ability of mesenchymal stem cells (MSCs) to reduce bleomycin-induced lung fibrosis in a mouse model through inhibition of endoplasmic reticulum stress (ER-stress)/TGFbeta1 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi, Manabu Ono and Masakazu Ichinose
  • 学会等名: ERS international congress, 2014
  • 発表場所: Germany (Munich）
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] The Ability Of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Reducing Bleomycin-Induced Lung Fibrosis In Mice Model Through Inhibition Of ROS/Endoplasmic Reticulum Stress (ER-Stress)/TGFbeta1 Pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Manabu O, Shinya O, Masahiko K, Naoki T, Toshiaki K, Masakazu I
  • 学会等名: ATS international conference, 2014
  • 発表場所: USA （San Diego）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] The Enhancement Of Stanniocalcin-1 (STC1) Secretion Increases The Ability Of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Reducing Bleomycin-Induced Lung Fibrosis In Mice Model Through Inhibition Of ROS/Endoplasmic Reticulum Stress (ER-Stress)/TGFβ1 Pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Ono, graduate student, S. Ohkouchi, M.D. PhD., M. Kanehira, PhD, N. Tode, MD, T. Kikuchi, MD, PhD, M. Ichinose, Prof
  • 学会等名: ATS 2014 San Diego
  • 発表場所: San Diego USA
• [学会発表] The enhancement of Stannniocalcin-1 (STC1) secretion of Multipotent-Stromal-Cells (MSCs) increases the ability to reduce bleomycin-induced lung injuries. (2013)
  • 著者名/発表者名: Manabu Ono*, Shinya Ohkouchi, Masahiko Kanehira, Naoki Tode, Makoto Kobayashi, Tadahisa Numakura, Toshiaki Kikuchi and Masakazu Ichinose.
  • 学会等名: APSR (Asian Pacific Society of Respirology) Annual Meeting 2013
  • 発表場所: yokohama
• [学会発表] Novel Functions Of Stanniocalcin-1(STC1) Through Uncoupling Protein 2 (UCP2) Up-Regulation; Promoting Survival Of Cancer Cells Under Oxidative Stress And Inducing The Uncoupling Respiration (Warburg Effect)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: ATS 2012
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] The Enhancement Of Stannniocalcin-1 (STC1) Secretion Encourages The Abilities Of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Reducing Bleomycin Lung Injuries In Mice Model
  • 著者名/発表者名: Ono M, Ohkouchi S
  • 学会等名: ATS2013
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [図書] 治療薬Up-to-Date (2014)
  • 著者名/発表者名: 共同執筆、監修・矢崎義雄、大河内眞也
  • 出版者: メディカルビュー
• [図書] イラスト呼吸器学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 共同執筆、編集・一ノ瀬正和、大河内眞也
  • 出版者: 文光堂
• [産業財産権] PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATING FIBROSIS (2014)
  • 発明者名: Shinya Ohkouchi
  • 権利者名: Shinya Ohkouchi
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-24
  • 外国
• [産業財産権] 線維症予防又は治療用医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 大河内眞也
  • 権利者名: 大河内眞也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-152392
  • 出願年月日: 2013-07-09
• [産業財産権] PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATING FIBROSIS (2013)
  • 発明者名: Shinya Ohkouchi
  • 権利者名: Shinya Ohkouchi
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-07-12
  • 外国