Ｔｏｌｌ様受容体システムによる抗原依存的な気道分泌調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24591150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 玉田 勉 東北大学, 大学病院, 講師 (80396473)
• 研究分担者: 奈良 正之 東北大学, 病院, 特任教授 (70374999)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 気道分泌 / パッチクランプ / Toll様受容体 / 粘膜免疫 / Flagellin / Nitric oxide / 気道粘膜下腺 / COPD増悪 / 難治性喘息 / LPS / アセチルコリン / 電解質分泌 / 一酸化窒素

研究成果の概要

Toll 様受容体(TLR)システムによる抗原依存的な気道分泌調節機序は未解明である。本研究ではTLR2, 3, 4, 5の各サブタイプの気道分泌に対する影響、分泌細胞での発現、細胞内メカニズムを解析した。その結果、慢性気道感染の増悪に強く関与するグラム陰性菌である緑膿菌が有するLPSやFlagellinが、気管粘膜下腺細胞上に発現するTLR4やTLR5をそれぞれ刺激し、NO/cGMP/PKG系を介して分泌を増強することを明らかにした。本研究成果は今後の気道分泌研究をさらに発展させ、将来的には難治性気道炎症疾患の新規治療法の開発にも通じるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Stratifying the risk of COPD exacerbati on using the modified Medical Research Council scale: A multicenter cross-sectional CAP study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, K, A. Hayata, K. Akamatsu, T. Hirano, T. Tamada, T. Kamei, T. Tsuda, H. Nakamura, T. Takahashi, S. Hozawa, Y. Mori, Y. Sakamoto, K. Kimura, U. Katsumata, M. Miura, M. Ichinose.
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 53 号: 2 ページ: 82-85
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2014.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human marrow stromal cells downsize the stem cell fraction of lung cancers by fibroblast growth factor 10. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanehira M, Kikuchi T, Santoso A, Tode N, Hirano T, Ohkouchi S, Tamada T, Sugiura H, Harigae H, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 号: 15 ページ: 2848-56
  • DOI: 10.1128/mcb.00871-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mycobacterium avium genotype is associated with the therapeutic response to lung infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Kobashi Y, Hirano T, Tode N, Santoso A, Tamada T, Fujimura S, Mitsuhashi Y, Honda Y, Nukiwa T, Kaku M, Watanabe A, Ichinose M.
  • 雑誌名: Clin Microbiol Infect. 巻: 20 号: 3 ページ: 256-262
  • DOI: 10.1111/1469-0691.12285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 難治性喘息 Up-Date －病態から治療まで－ 喘息の難治化因子－喫煙 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉 一ノ瀬正和
  • 雑誌名: Respiratory Medical Research 巻: 3 ページ: 20-24
• [雑誌論文] 解説【基礎】 TLRと気道分泌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、奈良正之、村上康司、村松聡士、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 33 ページ: 971-981
• [雑誌論文] 呼吸器疾患の新治療「ウルティブロ」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 33 ページ: 477-484
• [雑誌論文] 全身成人病としてのCOPD「新しい治療薬とその使い方」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 成人病と生活習慣病 巻: 44 ページ: 1027-1033
• [雑誌論文] 呼吸器疾患の新治療「レルベア」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 33 ページ: 270-277
• [雑誌論文] 神経支配による気道過敏性機序とその治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 34 ページ: 17-22
• [雑誌論文] これでわかる！最新のバイオマーカー『呼気中一酸化窒素（FeNO）』 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: Respiratory Medical Research 巻: 2 ページ: 49-52
• [雑誌論文] 喀痰調整薬と気管支拡張薬の併用療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: COPD治療におけるコンビネーションセラピー 病態理解から最新治療まで 巻: 1 ページ: 122-130
• [雑誌論文] Flagellin/TLR5 signaling potentiates airway serous secretion from swine tracheal submucosal glands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S, Tamada T, Nara M, Murakami K, Kikuchi T, Kanehira M, Maruyama Y, Ebina M, Nukiwa T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 305 号: 11 ページ: L819-L830
  • DOI: 10.1152/ajplung.00053.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] 気管支拡張薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 雑誌名: Mebio 巻: 30 ページ: 43-57
• [学会発表] TLR7,8リガンドの気道粘膜下腺細胞への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村松聡士、玉田 勉、奈良正之、村上康司、菊地利明、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] A switching effect of indacaterol on anion secretions from Cl- to HCO3- in airway submucosal gland cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami, K., T. Tamada, M. Nara, S. Muramatsu, T. Kikuchi, M. M. Ebina and M. Ichinose.
  • 学会等名: ATS 2013 International Conference
  • 発表場所: フィラデルフィア、米国
• [学会発表] シンポジウム「感染症による呼吸器疾患の急性増悪の病態と治療」 慢性気道感染症における気道構成細胞の過剰反応とその制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Flagellin/TLR5シグナルの気道分泌に対する影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村松聡士、玉田 勉、奈良正之、村上康司、菊地利明、兼平雅彦、海老名雅仁、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 気道粘膜下腺細胞からのCl-およびHCO3-分泌調節におけるインダカテロールの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上康司、玉田 勉、奈良正之、村松聡士、菊地利明、海老名雅仁、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TLR 4 signaling potentiates airway secretion from the swine submucosal gland via NO/cGMP/cGK pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, K., T. Tamada, M. Nara, S. Muramatsu, T. Kikuchi, M. Kanehira and M. Ebina.
  • 学会等名: European Respiratory Society Vienna 2012 Annual Congress
  • 発表場所: ウィーン、オーストリア
• [学会発表] Flagellin potentiates the Ca2+-dependent electrolytes secretion from airway submucosal gland in a TLR4-independent, TLR5-dependent and cGK-dependent manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu, S., T. Tamada, M. Nara, K. Murakami and M. Ebina
  • 学会等名: European Respiratory Society Vienna 2012 Annual Congress
  • 発表場所: ウィーン、オーストリア
• [図書] イラストでわかる呼吸器内科学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 一ノ瀬正和、井上彰、大河内眞也、小川浩正、菊地利明、杉浦久敏、玉田勉、榊原智博、久田修、平野綱彦、福原達朗、松永和人、三浦元彦、柳沢悟、南方良章、山縣俊之、山田啓充
  • 総ページ数: 153
  • 出版者: 文光堂